[发明专利]一种非泼罗尼中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)吡唑二硫化物(III)的合成方法，属于药物合成领域。所述方法包括：(1)5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和双氧水反应得到硫氰化物中间体(II)；(2)将步骤(1)中制得的硫氰化物中间体(II)进行缩合反应得到5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)吡唑二硫化物(III)。本发明避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低、所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的方法。

背景技术

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑二硫化物(以下简称吡唑二硫，式III化合物)是兽用体外杀虫剂非泼罗尼的关键中间体。非泼罗尼是一种高效广谱的杀虫剂，所以吡唑二硫作为非泼罗尼的中间体具有广泛的应用前景。

CN201910856787.4公开了5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)和一氯化硫制备5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)的方法，但一氯化硫制备吡唑二硫化合物时会产生单硫、三硫、四硫乃至五硫杂质，而且使用氯化硫为原料体系中会产生少量的单质硫，影响后续反应，即便为获得纯度更高的产物进行精制去除，仍存在下述问题：一是精制效果未知，二是增加了工艺步骤，操作复杂。而且，该专利中用一氯化硫制备吡唑二硫化合物的反应反应体系需要进行除水处理，如果含水会溶解反应产生的氯化氢影响反应进程，反应过程中需控制水分并用氮气吹扫去除氯化氢气体，反应条件较苛刻。

CN200910219776.1专利描述了一种吡唑二硫的合成方法，分为两步，首先在乙酸和1，2-二氯乙烷中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和溴素反应生成硫氰化物中间体，硫氰化物中间体在乙醇中缩合制得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物。但该方法使用了溴素，溴素是一种易挥发液体具有强烈的毒害性与腐蚀性，使用后会产生含溴废水，污染环境，污水处理成本较高。而且本发明并未公开完整的技术方案，例第二步，硫氰化物中间体在乙醇中并不能自身缩合为吡唑二硫化物。

此外，文献Journal of Fluorine Chemistry 127(2006)948–953公开了非泼罗尼的制备方法，该方法也是本领域技术人员制备非泼罗尼的常规方法，即5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)与三氟溴甲烷反应合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)，再通过氧化反应制得非泼罗尼(Ⅴ)。反应式如下：

在该制备工艺中，合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)为自由基反应，由于5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)和保险粉在DMF和水的混合溶剂中溶解性均较差，此反应涉及三相反应，反应条件较苛刻，对5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的质量要求很高。发明人经过大量实验后发现：当5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)外标含量低于95％时，会导致下一步反应不能反应完全，残留的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)在后续精制过程中很难去除，带到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)中。在氧化反应过程中会降解为未知杂质，导致制备的非泼罗尼成品不符合国内兽药注册标准(磺酰物≤0.5％，硫化物≤0.5％，其他单个杂质≤0.2％，总杂质≤2.0％)。