[发明专利]具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方法。以丙二酸酯取代的O‑酰基肟与双分子环状1,3‑二羰基化合物为原料，铜盐做催化剂，在有机溶剂和外加氧化剂条件下进行反应，首次制备出具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物。具有选用的原料简单易得、催化剂廉价易得、操作简单、底物适用性好、官能团容忍性好等优点。除此之外，该方法普适性广、反应条件温和、合成路线短、应用前景广阔。在合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的方法上有极高的应用价值。合成的化合物对Hep具有良好的选择性和生物活性。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种铜盐催化下基于O-酰基肟和环状1,3-二碳基化合物合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的方法。

背景技术

O-酰基肟类化合物易于从相应的羰基化合物获得，并且N-O键非常容易断裂，因此O- 酰基肟类化合物具有非常高的反应活性。近十年来，O-酰基肟被证明是一类非常高效的有机合成子，其在钌、铑、钯、铜等过渡金属催化下可用于制备多种含氮杂环化合物，比如吡咯、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑、三氮唑以及吡啶等。

从植物中提取的天然产物是药物发现的重要来源，因此，化学家们在天然产物的合成上投入了大量的时间和精力。双二氢呋喃并吡咯酮骨架衍生物是一种新型的螺三环骨架结构，至今没有此类结构化合物的报道，螺三环的骨架结构中存在拥挤的季碳中心，所以对其合成产生重大挑战。在许多天然产物中发现具有类似的螺三环骨架结构，例如(—)-丁香内酯1[J. Org.Chem.1993,58,2940-2945；J.Org.Chem.1997,62,4780-4784]、抗坏血酸萜类化合物A-D 类化合物[J.Am.Chem.Soc.2018,140,2485-2492]和Incarviditone[Chem.Biodiversity.2009,6, 779-783；Org.Lett.2012,14,4878-4881]。丁香内酯在化学和生物学上都是非常特殊的分子，它们的结构和它们作为植物过敏的非蛋白选择性因子的作用证明了这一点。抗坏血酸萜类化合物A-D类化合物具有独特的化学结构和生物活性。具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物具有前所未有的结构和潜在的生物活性，有望为新陈代谢紊乱和心血管疾病的治疗医药方面做出贡献。

发明内容

本发明基于丙二酸酯取代的O-酰基肟与双分子环状1,3-二羰基化合物为原料，铜盐为催化剂和外加氧化剂条件下，在有机溶剂中进行反应，首次制备出了具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物，并提供了一种合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的新方法。

本发明的目的是提供一种具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物。它们的分子结构稳定，化学性质优良，具有潜在的生物活性。

为实现上述目的，本发明提供的具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的结构通式如3所示：

其中R选自烷基、苯基、各类取代的苯基；无取代或取代的杂环；其中，苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴原子、氯原子、氟原子、硝基、三氟甲基；杂环的取代基选自溴原子。

其中，环状1,3-二羰基化合物选自达米酮、1,3-环己二酮、6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)- 二酮、5-甲基-1,3-环己烷二酮、1,3-环戊二酮、1,3-环庚二酮、1,3-茚满二酮、4-羟乙酰乙酸内酯、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷。

本发明的又一目的是提供一种合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的简洁方法。该方法使用的原料简单易得、催化剂价格低廉、官能团容忍性好、底物适应性好、操作步骤简单。除此之外，该方法还具有反应条件温和、合成路线短、后处理方便、应用前景广等优点，在合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的方法上有重要的应用价值。