[发明专利]一种4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种4‑(4‑氟苄基氨基)‑1‑甲基哌的制备方法，所述方法采用硼氢化锂作为还原剂，以四氢呋喃为反应体系，氯化铵做催化量，加入对氟苄氨和N‑甲基‑4‑哌啶酮进行反应，得到粗品，含量95％以上，再经过塔板精馏得到高纯度的产品99％纯度，几乎无杂质，对后面API的纯化提供有力的帮助，收率高。并且这种还原剂价格便宜，可以工业化生产，有效的降低了产品的生产成本。

技术领域

本申请属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的制备方法及应用。

背景技术

4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶是制备匹莫范色林的重要中间体，其具有如下结构：

目前匹莫范色林的主要合成工艺有三条，都必须用到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌，例如美国专利US7790899B2公开了如下以4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶为中间体制备匹莫范色林的方法：

US7601740B2公开了如下以4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶为中间体制备匹莫范色林的方法：

中国专利CN105418460A了如下以4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶为中间体制备匹莫范色林的方法：

另外，中国专利CN105111135A公开了一种使用4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌盐酸盐形式作为重要中间体制备匹莫范色林的方法，使用4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌盐酸盐制备匹莫范色林，反应率低，不利于后续反应；而直接使用4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌几乎完全反应，生产过程中需要再将盐酸盐先游离，再投下一步，这样变相增加了反应成本，游离4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌反应过程中会产生废溶剂和废水。

US2008/0280886A1，US7601740B2，CN105481757中报道了采用N-甲基-4-哌啶酮与对氟苄氨反应，用NaBH(CH₃COO)₃还原，合成4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的方法，具体如下：

该方法收率低，杂质偏多，反应过程中产生较多过度还原杂质，制备的目标产物纯度太低，不利于纯化及后续反应。

WO2020083825公开的N-甲基-4-哌啶酮制备方法中需要采用氢气还原，虽然反应率有所提高，但是用到加氢反应，钯碳后处理容易着火，在放大反应过程中存在较大安全隐患，不适合工厂的放大。

为满足4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的市场需求，本领域急需开发一种反应收率高，操作简便、安全性高，适合工业化生产应用的4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的制备方法。

发明内容

为解决现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种反应收率高，操作简便、适合工业化生产应用的4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶制备方法以及匹莫范色林制备方法。

首先，本发明第一方面提供了一种4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的制备方法，所述方法包括：以四氢呋喃为反应溶剂体系，使对氟苄氨与N-甲基-4-哌啶酮在硼氢化锂催化下进行反应，得到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶：

优选的，所述反应体系中还包括催化量的氯化铵。所述催化量例如是对氟苄氨的质量的3-10％，优选5％。

进一步优选的，所述反应在10-60℃下进行，优选35℃下进行。

上述方法中，进一步的，所述硼氢化锂与对氟苄氨的摩尔比为1：1～1.5，优选1：1.2；