[发明专利]嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法，具体涉及式I化合物的晶型A、B、C、D、E及其制备方法、药物组合物和用途，属于化学制药领域，解决了式I化合物的无定形形式存在的颗粒度小，流动性差、稳定性差等问题。本发明制备的晶型及其药物组合物可用于制备治疗癌症的疾病的药物。

技术领域

本发明属于化学制药领域。具体的说，本发明涉及N-(2-((6-(3-(2,6-二氯 -3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5] 辛烷-7-基)苯基)丙烯酰胺的新晶型A、B、C、D、E及其制备方法。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、 FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。FGFR家族的四个成员在其配体亲和力及组织分布方面彼此不同。FGFR-4基因的基因组结构含有18个外显子。

人类FGF19基因位于11q13.1，FGFR4与其配体FGF19特异性结合抑制细胞凋亡和NF-kB信号，并且上调细胞增殖相关基因的表达；FGFR4的激活在TNF-a处理的细胞中可以导致Ikkβ活性的下降，伴随NF-kB在细胞中分布的减少并且减弱细胞凋亡效应。四种FGFR基因在人体肝脏中均有表达，但成熟肝实质细胞(Hepatpcyte)仅大量表达FGFR4。FGFR4与其配体结合还可以对胆汁酸的代谢有调控作用，机体中胆固醇向胆汁酸转化的平衡与机体多种正常生理功能有密切的关系，这一平衡的破坏会引起机体多种疾病如脂肪肝和动脉硬化等心脑血管疾病，因此FGFR4和FGF19相互作用成为高脂血症等降胆固醇药物的新的靶标。

近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、 FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞性肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成，在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达； FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变，在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌等中有突变和过量表达，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达(French et al.2012PLos ONE7(5)：e367313；Sia etal.2013Gastrojterology 144:829-840)。

目前已经公开了一系列的FGFR抑制剂专利，但对于FGFR4选择性抑制的专利公开较少，对于FGFR4选择性的抑制剂，相对于FGFR抑制剂具有毒性小的优势(Brown,AP et al(2005)，Toxocol.Pathol.，449-455)。目前处于临床的FGFR4抑制剂，包括FGF-401(诺华，临床Ⅱ期)、BLU-554(Blueprint，临床 I期)和H3B6527(卫材，临床I期)。FGFR4选择性抑制的专利包括 WO2015059668、WO2015057938和WO2015057963等，目前对于FGFR4抑制剂对于抗肝癌等肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新FGFR4 抑制剂。

WO2017198221A1公开了具有下式I结构的嘧啶类衍生物，其分子式为C₃₁H₃₆Cl₂N₈O₄；化学名为：N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)丙烯酰胺。