[发明专利]一种含氮芥的咪唑杂环衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物及其制备方法和应用，更具体地，本发明先以N‑苯基二乙醇胺为原料，与Vilsmerier试剂反应得到含氮芥中间体，利用氮芥中间体与菲类衍生物、邻菲罗啉类生物分别制备含氮芥的菲并咪唑衍生物PIP‑NM和含氮芥的邻菲罗啉衍生物PLIP‑NM，本发明制备方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。体外抗肿瘤实验表明PIP‑NM和PLIP‑NM具有优异的抗肿瘤效果，在抑制肿瘤细胞增殖方面表现出很强的药理活性，在抗肿瘤药物领域具有广泛的研究开发价值。

技术领域

本发明涉及医药中间体及抗肿瘤药物技术领域，更具体地，涉及一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

氮芥类药物是临床上最早用于肿瘤治疗的药物之一。其抗肿瘤机理是通过在细胞内形成缺电子的乙撑亚胺离子，进而与DNA、RNA或酶类生物大分子的富电子中心反应，产生共价结合。这种共价结构，要比插入、静电和沟面等作用方式要牢固，所以氮芥类药物容易导致这些生物大分子丧失活性，使细胞复制受阻，从而达到抗肿瘤的目的。

氮芥类抗肿瘤药主要由两部分组成，即烷基化部分和载体部分：烷基化部分即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物的物化性质，以及在体内的吸收、分布等药代动力学性质。通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。氮芥类化合物的结构修饰主要集中在载体部分，无论是游离的还是与各种载体相连，均无结构专一性，都具有抗肿瘤作用。如中国专利CN107628962A公开了一种苯丁酸氮芥，可以用于制备抗肿瘤药物。仍需要开发新型氮芥类药物，获得不同载体与活性的构效关系，为开发高效低毒的氮芥抗肿瘤药物提供重要的理论基础。

发明内容

本发明的目的是提供一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物，利用氮芥分别与菲并咪唑类衍生物、邻菲罗啉并咪唑衍生物制备偶联物，经过偶联后制得的衍生物具有很好的抗肿瘤活性。

本发明的又一目的是提供一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种含氮芥的咪唑并杂环衍生物，具有如式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)所示分子结构：

本发明利用氮芥与菲类衍生物、邻菲罗啉类衍生物分别制备含氮芥的菲并咪唑衍生物，和含氮芥的邻菲罗啉并咪唑衍生物。它们均具有良好的对称性，没有手性中心，具有良好的平面结构，所制备的含氮芥咪唑并杂环衍生物具有很好的抗肿瘤活性，在抑制肿瘤细胞增殖现方面表现出很强的药理活性。

式(Ⅰ)化合物(PIP-NM)分子式为：C₂₅H₂₁Cl₂N₃；化学名称：双(β-氯乙基)-4-(1H-菲并[9,10-d]咪唑-2-基)苯胺；是一种含氮芥的菲并咪唑类衍生物。

式(Ⅱ)化合物(PLIP-NM)分子式为：C₂₃H₁₉Cl₂N₅；化学名称：双(β-氯乙基)-4-(1H-咪唑[4,5-f][1,10]邻菲罗啉-2-基)苯胺(PLIP-NM)；是一种含氮芥的邻菲罗啉并咪唑衍生物。

本发明保护上述含氮芥的咪唑并杂环衍生物的制备方法，所述式(Ⅰ)化合物的制备方法包括如下步骤：

S1.在冰水浴中，以N,N-二(2-羟乙基)-苯胺、POCl₃为原料，经过Vilsmeier-Haack反应制备4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛中间体；