[发明专利]一种酶靶向控制分子内缩合分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种酶靶向控制分子内缩合分子探针及其制备方法和应用，属于化学技术领域。本发明提供了一种分子探针，此分子探针是通过在分子内缩合骨架GP‑13的基础上修饰标记基团和靶向基团得到的；此分子探针使用的分子内缩合骨架GP‑13通过改变2‑氰基‑6‑氨基苯并噻唑(CBT)与半胱氨酸(Cys)之间的连接基团使得CBT与分子内Cys残基更快地发生点击缩合反应，从而降低此分子探针与胞内游离的半胱胺酸发生竞争结合，进而使得此分子探针的缩合速率不再受其浓度制约；此分子探针在靶标物显像中，例如，肿瘤显像中具有极高的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种酶靶向控制分子内缩合分子探针及其制备方法和应用，属于化学技术领域。

背景技术

肿瘤是指生物体内由多种因素导致的其细胞异常生长而引发的疾病，按其对生物体的特性及危害又分为恶性肿瘤和良性肿瘤。恶性肿瘤，又称为癌症，有转移性和浸润性，对人体危害极大。

肿瘤靶向分子探针与成像技术是特异性诊断肿瘤的一种重要手段，凭借其灵敏度高、全身显像、安全性好等优势获得了广阔的发展前景。分子间缩合型探针是一类利用CBT与Cys发生分子缩合产生二聚体以至于显像信号可在肿瘤内部长时间保留的探针，可用于活体内肿瘤标志物检测。但是，根据已报道的文献可知(例如，文献“Chen,Z.,et al.,Exploring the Condensation Reaction between Aromatic Nitriles and AminoThiols To Optimize In Situ Nanoparticle Formation for the Imaging ofProteases and Glycosidases in Cells.Angewandte Chemie 2020,59(8),3272-3279.”、“Ye,D.,et al.,Controlling Intracellular Macrocyclization for the Imaging ofProtease Activity.Angewandte Chemie International Edition 2011,50(10),2275-2279.”)，肿瘤细胞内含有大量游离的半胱氨酸(Cys)，浓度在20μM至100μM之间，这些游离的Cys会与进入肿瘤细胞内的分子间缩合型探针发生竞争性缩合反应形成亲水性分子，使得这些分子间缩合型探针难以甚至不能形成二聚体乃至聚合物。因分子间缩合型探针在肿瘤细胞内的分子间缩合速率受其浓度影响，这可能会使得分子间缩合型探针更难在肿瘤细胞内进行缩合环化，也可能导致分子间缩合型探针易被肿瘤细胞泵出，进而导致分子间缩合型探针的显像能力的下降。

目前，主要通过共注射适量的非放射性分子间缩合型探针以消耗肿瘤细胞内游离的半胱氨酸，进而避免分子间缩合型探针在肿瘤细胞内浓度下降，从而提高其在肿瘤细胞内环化缩合的效率，最终达到增强显像能力的目的。但是，共注射非放射性分子间缩合型探针无疑会大大增加药物成本，并且，共注射后体内药物浓度的升高可能会带来新的毒副作用，这些缺陷均大大阻碍了分子间缩合型探针在特异性诊断肿瘤中的临床应用。因此，亟需找到不会与游离的Cys发生竞争性缩合的分子间缩合型探针以克服使用现有分子间缩合型探针进行特异性诊断肿瘤时存在的缺陷。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种分子探针，所述分子探针具有如下所示结构：

其中，R₁为标记基团，R₂为靶向基团。

在本发明的一种实施方式中，所述分子探针为谷氨酰转肽酶靶向的分子探针；所述谷氨酰转肽酶靶向的分子探针具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述谷氨酰转肽酶靶向的分子探针的标记前体具有如下所示结构：