[发明专利]一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

反应式为：

R为t-Bu；

室温下，将4-氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下加热至70℃反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4-氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1-1.5；4-氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05-1.5；4-氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5-2.0。

2.一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

1)按照权利要求1的方法以4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：

所述R为甲基、乙基或叔丁基；

2)脱保护与氨基保护的步骤：

包括反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式-4-氨基环己烷羧酸或其酯的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，当存在酯基时，碱条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；

具体的：当R为甲基或乙基时，脱保护与氨基保护的步骤为：

溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式-4-氨基环己烷羧酸酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：

所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯用量的1.0-5.0当量，碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量，水解用碱的摩尔量为反式-4-叔丁氧羰氨基环己烷羧酸酯用量的1.0-2.0当量；

当所述R为叔丁基时，脱保护与氨基保护的步骤为：

所述酸为三氟乙酸,将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式-4-氨基环己烷羧酸，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：