[发明专利]一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用

说明书

本发明公开了一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用，新的隐丹参酮衍生物结构式为初步的实验结果显示其具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物。

技术领域

本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用，特别涉及一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用。

背景技术

中药丹参具有显著的活血化瘀，通心包络的功效，以多种形式应用于临床，如注射液、滴丸、片剂等。其主要药效成分为水溶性的丹酚酸和脂溶性的丹参酮类化合物。在丹参酮类化合物中，丹参酮ⅡA已被开发为治疗心绞痛、冠心病和心肌梗死的药物。心肌纤维化一般是由冠状动脉粥样硬化引起的常见病理后果，特征是心肌组织中细胞外基质蛋白的过度合成和病理积累，导致心肌僵硬并导致舒张性心力衰竭。

心肌纤维化很可能是由于心脏成纤维细胞的不适当增殖导致的心脏瓣膜异常增厚，但更常见的是指心肌中细胞外基质的过渡沉积。心肌成纤维细胞约占心脏细胞总数的60％～70％，是分泌产生细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的主要来源，在心肌纤维化的发生发展过程中发挥至关重要的作用。心肌成纤维细胞的过度增殖和ECM合成增加是导致心肌纤维化的主要原因。心肌纤维化分子机制非常复杂，涉及多种细胞因子(如生长因子、炎性因子、内皮衍生因子)、氧化应激及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的参与。而其中TGF-β/Smad信号通路是心肌纤维化进程中至关重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信号通路能够高效的对抗心肌纤维化。因此，针对这个信号通路抑制剂的研究，有望成为抗心肌纤维化药物研究的新的突破口。其他药物则主要通过改善高血压、心肌肥大、肺动脉高压等具体适应症来缓解心肌纤维化的进程，作用效果和机制仍需进一步研究。因此，开发高效低毒的抗心肌纤维化新药具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一种隐丹参酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

本发明的第二个方面，提供：

本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物在制备抗心肌纤维化药物中的应用。

本发明的第三个方面，提供：

本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物在制备备治疗心肌相关疾病药物中的应用，所述心肌相关疾病选自心绞痛、冠心病或心肌梗死。

本发明的第四个方面，提供：

一种组合物，添加有本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物。

在一些实例中，所述组合物还添加有可接受的药用辅料。

在一些实例中，所述组合物为口服制剂、注射剂、透皮吸收剂。

本发明的第五个方面，提供：

本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

S1)将隐丹参酮溶解于有机溶剂中，加入氯化亚砜，20～40℃下搅拌反应，得反应液；

S2)将反应液中的溶剂去除，使用正向硅胶柱色谱分离，以硅胶为固定相；5％的二氯甲烷-石油醚混合溶剂为流动相，纯化得到目的隐丹参酮衍生物。

在一些实例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷。

在一些实例中，所述氯化亚砜的用量为隐丹参酮摩尔量的3～8倍，优选为5倍。