[发明专利]一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的制备方法，通过以廉价易得的4‑氟苯甲醇为原材料，先进行硝化反应得到硝基取代物，再将硝基取代物进行氧化反应得到苯甲酸氧化物，最后将苯甲酸氧化物进行还原反应，最终制得2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的纯度高，收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方 法。

背景技术

2-氨基-4-氟苯甲酸，又名4-氟氨茴酸，是重要的医药中间体，应用于多种 药物的制备及作为其他重要医药中间体的原材料，特别应用于第二代EGFR靶 向重磅新药阿法替尼的制备。

阿法替尼为苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸 激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸 激酶活性，进而阻断EGFR-HER2主导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的转 移与增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。

现有方法合成阿法替尼，中间体价格昂贵，合成终产品的杂质含量多，因此， 寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。

发明内容

为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种反应条件温和、产物 收率高的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法。本发明所述制备方法，以廉价易得的 4-氟苯甲醇为原材料，通过硝化反应、氧化和还原反应三步，制备得到2-氨基-4- 氟苯甲酸的纯度高，收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路 线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。

本发明所采用的技术方案为：

一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌 条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；

(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后 在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；

(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反 应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。

所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。优选浓硝 酸。

步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠或其他硝酸盐。

步骤(1)中，反应温度为-20～40℃，优选10～20℃，反应时间为1～6h， 优选4～5h。

步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种 或几种，优选二甲基亚砜。

所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧 化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。 优选双氧水。

步骤(2)中，反应温度为-20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～12h， 优选5～6h。

步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选甲醇。

步骤(3)中，所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一 种或几种。优选钯碳。

步骤(3)中，反应温度为20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～10h， 优选5～6h。

本发明具体如下有益效果：