[发明专利]微囊藻毒素-RR在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途

说明书

本发明涉及微囊藻毒素‑RR在制备预防或治疗肺组织纤维化疾病的药物中的用途。本发明所述的微囊藻毒素是其单环七肽结构的第二和第四位氨基酸均为精氨酸的微囊藻毒素‑RR。本发明还涉及微囊藻毒素‑RR与单环七肽结构的第二和第四位氨基酸分别为亮氨酸和精氨酸的微囊藻毒素‑LR进行肺纤维化治疗效果的比较。微囊藻毒素‑RR比微囊藻毒素‑LR具有更好的治疗肺纤维化的效果。本发明还验证了微囊藻毒素‑RR抑制肌成纤维细胞糖酵解通路关键酶PKM2的功能，并通过下调低氧诱导因子HIF‑1α的表达实现对肌成纤维细胞分化和增殖的抑制。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体地说，本发明涉及微囊藻毒素-RR(Microcystins-RR,MC-RR)在制备用于预防或治疗人类肺组织纤维化疾病的药物中的用途。

背景技术

肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是由多种体内外因素引起的严重弥漫性肺间质性疾病。临床上可分为继发性肺纤维化(Secondary pulmonary fibrosis,SPF)和特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。前者具有明确的病因，如接触矿物、工业粉尘引发的石棉肺、尘肺、矽肺，病毒感染性肺炎相关的肺纤维化及机体自身免疫性疾病伴发的肺纤维化等；后者尚未找到明确的病因。IPF是随着机体衰老发病率明显提高的衰老相关性常见疾病之一，也是临床上尚无有效治疗手段的高死亡率的疑难病症。随着社会老龄化的形成，群体IPF的发病率呈上升趋势。IPF的病理发展过程包括间质性肺炎、肺间质胶原蛋白分子等逐渐累积，肺纤维化。临床表现为进行性劳力性呼吸困难，限制性通气障碍和氧弥散功能受限，最终发生呼吸衰竭而死亡。IPF临床初诊后生存时间一般2-5年。文献资料有关肺纤维化的病理机制、预防和治疗药物筛查和功能鉴定的模型动物研究中，多数采用博来霉素(Bleomycin,BLM)诱导的大鼠或小鼠肺纤维化模型，这是基于BLM暴露构建肺纤维化的动物模型的稳定性。

微囊藻毒素(Microcystins,MCs)是环境淡水体系中蓝藻菌增殖产生的一类代谢分子，具有一定的生物毒性。学术界认为其毒理机制是抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1和2A(Serine/threonine protein phosphatases 1and 2A，PP1和PP2A)的活性，从而影响细胞内蛋白磷酸化的水平，长期较高浓度的暴露主要产生肝肾毒性。MCs主结构为单环七肽化合物,基于构成氨基酸残基的差异，自然界MCs存在多种同系物，其主要差异发生于其第二和第四位的氨基酸残基，同系物之间的毒性差异较大。发明人曾报告微囊藻毒素-LR(MC-LR)的抗肺纤维化作用。MC-LR的第二和第四位的氨基酸残基分别为亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)，是MCs中毒性较大的同系物。鉴于肺纤维化病理发生的慢性过程，特别是其临床治疗的用药周期可能存在MC-LR组织蓄积而产生较高毒性风险。

A为微囊藻毒素-RR(Microcystin-RR，MC-RR)的化学结构，为环状七肽分子。微囊藻毒素的氨基酸变异常发生在其第二和第四氨基酸，MC-RR的第二和第四位氨基酸均为精氨酸(Arginine,R)；B为微囊藻毒素-LR(Microcystin-LR，MC-LR)的化学结构，其第二和第四氨基酸分别为亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)。

发明内容