[发明专利]一种多肽及其在制备免疫调节药物中的应用

说明书

本发明提供了一种多肽及其在制备免疫调节药物中的应用。所述的功能性多肽为长链非编码RNA LINC01871的host gene编码的新型多肽PEP20，其可在炎症环境中特异性靶向CD8⁺T细胞，抑制CD8⁺T细胞向Tc17细胞的分化，抑制Tc17细胞过度分化、过度增殖以及IL‑17A的过度表达，具有免疫调节功能，可用于预防或治疗自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎与多发性硬化症等。本发明的PEP20分子量小，容易进入细胞发挥作用；且可通过化学方法合成，易于大量制备，稳定性好，相对于现有的治疗银屑病等自身免疫炎症性疾病的抗体价格更低、更安全。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体地说，本发明涉及一种多肽及其在制备免疫调节药物中的应用。

背景技术

促炎性细胞因子白介素IL-17A自1993年被发现以来，一直是研究自身免疫性炎症性疾病的重点。起初发现它是由CD4⁺T细胞的一个特定子集(所谓的Th17细胞)产生，但是，众所周知，其他免疫细胞亚群也可以合成和表达IL-17，包括CD8⁺T细胞。表达IL-17的CD8⁺T细胞(也称为Tc17细胞)的存在已在几种人类炎症性疾病中得到描述。

一项早期研究报道了银屑病病人皮损部位CD8⁺T细胞克隆中IL-17mRNA的存在。后来使用流式细胞仪进行检测后发现，银屑病病人的皮肤斑块含有数量增加的IL-17的CD8⁺T细胞，而在对照皮肤样本中未观察到。近年来有研究表明在多发性硬化症患者的脑组织活动性病变中，在CD8⁺T细胞也检测到了IL-17表达，且分布均匀，与非活动性病变相比，分泌IL17因子的细胞比例较高。总之，这些数据表明IL-17⁺CD8⁺T细胞存在于各种人类炎症性疾病的组织中，表明这些细胞可能有助于免疫病理的发生发展。

银屑病(Psoriasis)是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球约有1.25亿患者。银屑病主要症状表现为以红斑、鳞屑为主的皮肤疾病。银屑病为系统性炎症所致疾病，患者体内免疫细胞过度释放IL23、TNF等促炎症因子，激活效应性T细胞释放IL17、IL26等炎性因子诱导角质形成细胞的异常分化、增殖，并且引发多组织及器官的持续性损伤。银屑病会带来包括银屑病性关节炎、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病等并发症。

多发性硬化症(MS)是中枢神经系统的一种不可治愈的炎症性自身免疫疾病，影响全球数百万人。Kingston Mills教授团队发现，IL-17在启动介导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和MS损害的致病性免疫反应中起着关键的“启动”作用。IL-17的主要作用是动员并激活淋巴结中的致病免疫细胞，然后迁移至中枢神经系统(CNS)以引起神经损伤。至关重要的是，科学家发现，阻断IL-17的药物可能不需要穿过血脑屏障即可有效治疗MS。因此，阐明了IL-17作为复发-缓解MS药物靶标的重要性，阻断IL-17的药物在治疗多发性硬化症等中的潜力巨大。

类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身性疾病，其特征是自身免疫，活化的炎性细胞浸润关节滑膜、滑膜增生、新血管生成以及软骨和骨骼的逐步破坏。该疾病影响全世界1-2％的人口，最常见的是中年妇女。RA的病因尚不清楚，但促炎性细胞因子在RA中起着核心作用。细胞因子失衡的调节可能代表了控制这种疾病的可靠方法。促炎性细胞因子TNF-α和IL-1在关节炎的发病机制中起着至关重要的作用，临床研究表明，阻断TNF-α后具有疗效，但是，一部分患者对抗TNF-α无效，并且这种治疗方法无法治愈该疾病。因此，IL-1和TNF-α以外的细胞因子可能参与促炎性细胞因子级联反应。现在有大量证据支持T细胞在RA中普遍存在的慢性炎症的发生和延续中的作用，且经发现绝大多数是Trm(组织记忆性T细胞)产生的IL-17在早期疾病中被上调，并被认为会导致与RA相关的炎症。IL-17A可诱导滑膜成纤维细胞、巨噬细胞和软骨细胞等几种关节细胞产生促炎性介质。因此，IL-17受体信号转导已被确定为将急性滑膜炎转变为慢性破坏性关节炎的关键途径，这些观察结果强烈暗示IL-17A是关节炎的重要介质。