[发明专利]达可替尼一水合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种达可替尼一水合物的晶型及其制备方法。本发明所述的达可替尼一水合物的晶型，该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在5.9°±0.2°、9.5°±0.2°、19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、29.1°±0.2°处具有特征峰。本发明所述的达可替尼一水合物的晶型及其制备方法，晶型稳定性好，操作温度低，转化率高，产物纯度高，易于处理，流动性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种达可替尼一水合物的晶型及其制备方法。

背景技术

达可替尼是由辉瑞公司研发的口服、选择性、三磷腺苷(ATP)竞争性、不可逆性的人表皮生长因子受体(HER，erbB)家族受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。通过抑制EGFR家族的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤作用。达可替尼为全球首个在初治EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者于第一代EGFR-TKI头对头比较确证PFS有效的药物。

其化学结构如下所示：

对于药物达可替尼，化合物专利CN 1972688 B已经保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。而不同晶型的药物间可能会有理化性质的差异，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。药物分子的多晶型现象可以通过X射线粉末衍射，红外图谱及热分析等手段进行分析和确定。

IP.com文献【Solid State Characterization of(E)-N-(4-(3-Chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-4-(piperidin-1-yl)but-2-enamideMonohydrate】(IPCOM000177061D)中公开了达可替尼一水合物的制备方法及其固态表征数据，如PXRD、NMR、Raman等。上述文献中的合成方法所得到的达可替尼一水合物，缺点在于：收率低70～80％；产品在高温溶液中易降解，产品纯度较差99.32％；可处理性及流动性较差，不利于后续进行微粉操作；且需要减压浓缩、蒸除溶剂及较高温度操作，不仅步骤繁琐，而且耗能较高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种达可替尼一水合物的晶型及其制备方法，晶型稳定性好，操作温度低，转化率高，产物纯度高，易于处理，流动性好，适合工业化生产。

本发明所述的达可替尼一水合物的晶型，该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在5.9°±0.2°、9.5°±0.2°、19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、29.1°±0.2°处具有特征峰。

优选的，该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在10.9°±0.2°、13.0°±0.2°、13.3°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、17.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.3°±0.2°、23.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.2°±0.2°、26.5°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.1°±0.2°、33.0°±0.2°、33.8°±0.2°、35.5°±0.2°、37.7°±0.2°、38.3°±0.2°、40.0°±0.2°处具有特征峰。

优选的，该晶型的TGA-DSC图谱在约80-170℃之间有3.2-4.2％w/w的失重，在190℃后逐渐分解，为水合物晶型；在约105-140℃发生吸热转变。所述晶型的TGA-DSC图谱对应的产品结构如下所示：

所述的达可替尼一水合物的晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将达可替尼粉末分散于二氯甲烷溶剂中；

(2)在0～40℃下加入纯化水；

(3)搅拌转晶；