[发明专利]一种颗粒酶B结合化合物及其前体化合物和用途

说明书

本发明提供了通式(Ⅰ)～(Ⅳ)的化合物，其中通式(Ⅰ)‑(Ⅱ)是通式(Ⅲ)‑(Ⅳ)配合物的前体化合物，本发明通式(Ⅲ)的金属配合物可用于PET或SPECT成像方法测定免疫治疗疗效，为免疫治疗疗效评估提供新方法。本发明基于颗粒酶B抑制剂IEPD‑CHO，设计合成了一种新的特异性靶向颗粒酶B的化合物及放射性金属配合物，能够定性和定量的反映免疫治疗直接生物标记物颗粒酶B的表达和活性，从而直接反映免疫疗效。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种放射性同位素标记的颗粒酶B结合化合物及其前体化合物，以及所述化合物在核医学中用作制备免疫治疗效果评估的示踪剂和成像剂的用途。

背景技术

免疫治疗是恶性肿瘤治疗史上里程碑式的创新，相比于传统治疗手段，免疫治疗因其独特的疗效和多癌种适应性而具有不可比拟的发展优势^[1]。尽管已经成功应用于多种肿瘤，免疫治疗仍面临诸多挑战。其中随着瘤种和免疫疗法的不同，患者的客观缓解率差别非常大。以派姆单抗(Pembrolizumab)为例，其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌以及三阴性乳腺癌中分别只有30％，19％，20％和16％的病人获益。因此预测免疫疗法的获益人群是肿瘤免疫治疗一个亟须解决的问题。

预测患者是否获益可以通过治疗前相关生物标志物的检测或治疗后的早期疗效评估来达成。目前，治疗前肿瘤活检相关基因组和免疫标志物包括肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI-H)、错配修复基因和PD-L1表达水平等^[4]。然而这些生物标志物的预测阈值常因瘤种和免疫疗法的不同而改变，尚无统一标准，而且在某些肿瘤中，这些生物标志物在响应者和非响应者之间有明显的重叠，未能很好解决免疫应答率低的问题。相比于治疗前筛选，在早期免疫治疗之后，对免疫系统激活后相关标志物的分析要比对治疗前样本分析更有价值，因为免疫激活后各类免疫标志物是肿瘤杀伤能力更为直接的信号。并且可以根据早期免疫反应及时调整免疫治疗方案，切实实现个体化治疗，从而有效提高免疫治疗的应答率。分子影像方法是目前早期评估疗效的最有效方法之一，临床最常用的FDGPET/CT显像已经证实了其在化疗、放疗等传统疗法中疗效评估的优势，然而近期的一系列研究则暴露了免疫治疗中FDG PET/CT评估免疫疗效的局限性。免疫治疗造成的炎性细胞浸润会导致肿瘤FDG的短暂升高，造成疾病假性进展，误导临床诊断[7,8]。因此，迫切需要一种反映免疫杀伤直接相关生物标记物的分子影像方法以有效评估免疫疗效，精准筛选免疫疗法获益人群。

免疫系统杀伤清除肿瘤细胞主要依靠细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和天然杀伤(Nature Killer，NK)细胞，而CTLs和NK细胞最主要的杀伤肿瘤细胞途径是通过它们释放的颗粒酶进入到肿瘤细胞内激活Caspase相关酶，引起Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡^[9]。而在人体的多种颗粒酶中，颗粒酶B又起主导作用。因此，监测颗粒酶B的表达不仅可以确定CTLs和NK细胞的活性，还能进一步早期反映免疫治疗的效果。颗粒酶B是免疫治疗最直接相关的生物标志物。

发明内容

本发明满足了针对颗粒酶B的特异性地化合物，以及它们在核医学中作为颗粒酶B的显像剂、示踪剂和肿瘤治疗试剂。本发明提供了新颖的颗粒酶B特异性显像剂，旨在解决免疫治疗缺乏精确的评估方法问题。

为解决上述问题，本发明采用了以下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种如通式(Ⅰ)-(Ⅳ)任一项所示的化合物，

其中：

m是0-10的整数，

n是0-10的整数，