[发明专利]连续制备2-氨基-1,3-二醇类化合物的微反应系统和方法

说明书

本发明属于制药工程技术领域，具体为一种连续制备2‑氨基‑1,3‑二醇类化合物的微反应系统和方法。本发明的微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器；微混合器用于原料物2‑硝基‑1,3‑二醇类化合物的溶液与氢气进行混合；微通道反应器用于上述混合物的连续反应；将钯催化剂填充于微通道反应器内，再将含2‑硝基‑1,3‑二醇类化合物溶于有机溶剂，与氢气同时输送到微通道反应器内，进行连续催化氢化反应即得相应的2‑氨基‑1,3‑二醇类化合物。本发明方法的反应时间仅几分钟，产物2‑氨基‑1,3‑二醇类化合物的收率均大于99%，工艺过程连续，自动化程度高，时空产率高，且操作简便，无需反应液与催化剂的分离步骤，成本低，绿色安全，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种连续制备2-氨基-1,3-二醇类化合物的系统和方法。

背景技术

结构式为（I）所示的2-氨基-1,3-二醇类化合物是合成酰胺醇类抗生素氯霉素、叠氮氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的重要中间体：

美国专利2816915、德国专利1938513、世界专利2008150406和世界专利9014434描述了苯丝氨酸乙酯类化合物经硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂还原制备2-氨基-1,3-二醇类化合物的方法。此法中，2-氨基-1,3-二醇类化合物合成路线长、工艺复杂、成本高且会造成大量的废水污染，不符合绿色化学要求。此外，通过还原2-叠氮-1,3-二醇类化合物也可制备2-氨基-1,3-二醇类化合物。Hailes（Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 570）将氢化铝锂用于叠氮还原收率高，但氢化铝锂价格昂贵，后处理复杂，不易于工业化生产。Hajra（Tetrahedron, 2006, 62, 8959）利用三苯基膦/四氢呋喃/水体系还原叠氮，但该反应生成的副产物三苯基氧磷不易除去。Sudalai（Chem. Commun.,2015, 51, 10276）和Chen（synlett, 2011, 19, 2883）用钯碳/氢气还原叠氮，后处理简单，但收率相对较低。Lin（Tetrahedron, 2008, 64, 7822）、Chen（Tetrahedron, 2016, 72, 1787）、和Chen（Eur. J. Org. Chem.,2018, 5044）在前期底物合成中引入保护基，最后经脱保护过程才最终制得2-氨基-1,3-二醇类化合物。这种引入保护基的策略增加了反应步骤，原子经济性差，后处理过程复杂，不利于工业化生产。

上述方法都在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种连续制备2-氨基-1,3-二醇类化合物的微反应系统和方法，以极大地缩短反应时间，显著提高工艺自动化程度和生产效率，大幅降低能耗，极大提升安全性，易于工业化应用。

本发明的提供的连续制备2-氨基-1,3-二醇类化合物的方法，使用一种微反应系统，该微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器，所述方法的具体步骤如下：

（1）将金属催化剂填充于微通道反应器内；

（2）将2-硝基-1,3-二醇类化合物（II）溶于有机溶剂中，并与氢气同时输送到微混合器内，进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入步骤（1）中所述的填充催化剂的微通道反应器内，进行连续催化氢化反应；

（3）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-氨基-1,3-二醇类化合物（I）；