[发明专利]依托泊苷中间体的制备方法

说明书

本发明公开了依托泊苷中间体的制备方法，包括如下内容：化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌。本发明方法合成路线短，操作简单，高效便捷，可显著降低生产成本和劳动强度，更适合实际生产应用，应用于依托泊苷的制备。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及依托泊苷中间体的制备方法。

背景技术

依托泊苷，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，使DNA复制过程中产生的瞬间链的断裂难以修复，导致细胞产生依托泊苷剂量依赖性的DNA损伤，促进细胞凋亡。作为一种靶向DNA拓扑异构酶Ⅱ的药物，依托泊苷广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和实体瘤。

依托泊苷最早在1966年首次合成，1983年获得美国FDA批准，在依托泊苷的生产制备中，式M所示结构的化合物是重要的中间体。

目前合成中间体M最常用的路线如下：

以4,6-O-乙缩醛葡萄糖为起始物料，采用Cbz选择性保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖中的一个羟基，再用烷基酰氯(常用2,2-二氯乙酰氯)保护其它羟基，之后用Pd/C做催化剂脱除Cbz保护基得到中间体M；如专利CN108129525A、CN102180920A中公开的方案，均采用上述路线合成中间体M。

该类方法合成路线较长，操作复杂，直接导致生产效率较低且成本偏高，不适合大规模工业化生产，另外，该路线不可避免地会用到氢化釜等高压设备，不仅会增加设备成本，在工业化生产中更是具有较大的安全风险。

为了缩短反应路线，CN1337402A中公开了一种合成依托泊苷的新方法：

该方法通过TMS保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖的三个羟基后，不用选择性地去保护，直接与4-去甲表鬼臼毒素进行缩合，虽然节省了反应步骤，但该反应会产生α构型的缩合产物和糖环其他位点的缩合产物，需要进行柱层析纯化，且纯化难度大，总收率也仅有约20％，不适合工业化生产。

可以看出，现有的合成依托泊苷中间体的方法，存在着操作繁琐复杂，安全风险高，产率低，成本高等问题，还有待改进。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种依托泊苷中间体的制备方法，能够高效合成依托泊苷中间体，步骤短，条件温和，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种依托泊苷中间体M1的制备方法，包括如下内容：

化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；其中，R¹、R²分别独立选自H、Cl；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌；

所述缚酸剂，是指在反应体系中可结合反应中的酸性物质，促进反应进行的物质。

本发明方法的反应原理如下：

首先是化合物SM1与酰氯化合物SM2反应，化合物SM1中的3个羟基无差别地被保护，接着，在本发明特殊的反应条件下，四氢吡喃上与O原子相邻的羟基的保护基高选择性地脱除，成功制得了依托泊苷中间体M1。

由于现有合成依托泊苷中间体M的工艺中，大多需要先用Cbz选择性保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖中的一个羟基，后续再选择性地脱掉Cbz保护基，这样的合成路线步骤较为冗长，其还会使用高压釜，增加操作难度。