[发明专利]依托泊苷中间体的制备方法

权利要求书

1.一种依托泊苷中间体M1的制备方法，其特征在于，包括如下内容：

化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；其中，R¹、R²分别独立选自H、Cl；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱和/或无机碱；

进一步地，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醇钠中的一种或几种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，更优选三乙胺和/或甲醇钠；

所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、NH₃中的一种或几种，优选碳酸钠、碳酸钾、NH₃中的一种或几种，更优选碳酸钠和/或NH₃；

进一步地，所述化合物SM1：催化剂的质量用量比为1：0.02～0.2，优选为1：0.03～0.1，更优选为1：0.05。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自第二有机碱；

进一步地，所述第二有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种，优选三乙胺和/或二异丙基乙胺；

进一步地，所述化合物SM1：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～5，更优选为1：4～4.5，更优选为1：4.2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下内容：

(1)将化合物SM1、第一溶剂、缚酸剂、化合物SM2混合；

(2)将步骤(1)反应后的体系与催化剂、第二溶剂混合；

优选地，化合物SM1和化合物SM2反应时的反应温度为-10℃～10℃，优选-5℃～5℃，更优选0℃～5℃。

5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物SM1：化合物SM2的摩尔用量比为1：3～5，优选为1：3；

进一步地，所述化合物SM2是分批次加入反应体系中的；

进一步地，是将化合物SM2滴加入反应液中；

优选地，所述化合物SM2为乙酰氯或2,2-二氯乙酰氯。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF的一种或几种，优选二氯甲烷；

进一步地，所述化合物SM1：第一溶剂的质量体积比为1g：5mL～15mL，优选为1g：10mL。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为质子溶剂；

进一步地，所述第二溶剂选自H₂O、甲醇、乙醇的一种或几种，优选水和/或甲醇；

进一步地，所述化合物SM1：第二溶剂的质量体积比为1g：2mL～15mL，优选为1g：3mL～8mL，更优选为1g：5mL。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)是将步骤(1)反应后的液体体系与催化剂、第二溶剂混合；

进一步地，所述依托泊苷中间体M1的制备方法还包括如下内容：将步骤(2)反应后的有机相分别用盐酸和水洗涤，干燥，移除溶剂；

进一步地，所述盐酸的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L，优选0.5mol/L～3mol/L，更优选1mol/L～2mol/L。

9.一种依托泊苷的制备方法，其特征在于，包括如下内容：采用权利要求1～9任一项所述的方法制备中间体M1；

进一步地，将中间体M1与SM3反应生成M2，再通过水解反应生成依托泊苷：

10.根据权利要求9所述依托泊苷的制备方法，其特征在于，包括如下内容：

(I)采用权利要求1～8任一项所述的方法制备中间体M1；

(II)将中间体M1、SM3、第三溶剂混合，在-60℃～-30℃下分批次加入三氟化硼乙醚；

(III)将步骤(II)反应后的体系、脱保护剂、第四溶剂混合反应2～10h；所述脱保护剂选自吡啶和/或NH₃，所述第四溶剂为质子溶剂；

进一步地，所述中间体M1：化合物SM3的摩尔用量比为1：0.8～1.5，优选为1：1；

所述中间体M1：三氟化硼乙醚的摩尔用量比为1：1～2，优选为1：1.6；

所述中间体M1：脱保护剂的摩尔用量比为1：2～8，优选为1：3～6.5，更优选为1：3.2；

所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙腈的一种或几种，优选二氯甲烷；

所述中间体M1：第三溶剂的质量体积比为1g：1mL～5mL，更优选为1g：2mL～3mL；

所述第四溶剂选自H₂O、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水和/或甲醇；

所述中间体M1：第四溶剂的质量体积比为1g：0.5mL～3mL，优选为1g：1mL；

进一步地，还包括重结晶步骤。