[发明专利]一种5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2‑甲基‑3‑异丙基‑吲唑的制备方法，所述5‑溴‑2‑甲基‑3‑异丙基‑吲唑的制备方法包括如下步骤：化合物Ⅰ与酰氯化试剂反应生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与异丙基格式试剂反应生成化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与水合肼反应生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与基化试剂反应生成化合物Ⅴ，所述化合物Ⅴ即为5‑溴‑2‑甲基‑3‑异丙基‑吲唑。本发明具有工艺简单，不产生环境不友好的产物，原料成本较低，不需要特殊的生产设备，容易提高产能的效果。

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成，尤其涉及一种5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的制备方法。

背景技术

细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调控细胞分裂和增殖，是细胞周期调控的关键分子。研究发现CDK与细胞周期蛋白结合形成二聚复合物，使其在氨基酸残基上的受质磷酸化，转而引发细胞周期转录。针对癌症细胞不受控细胞增值的特点，CDK抑制剂能有效地抑制细胞内作用，并以此达到抗肿瘤的目的。现有文献Molecular Cancer Therapeutics(2014),13(6),1442-1456报道了CDK9抑制剂LY2857785，可以大幅度降低RNAP II CTD磷酸化，对白血病细胞的抑制有特别疗效；专利CN110117273报道了一组2-胺基嘧啶取代的吲唑衍生物，用于治疗或预防经由某些CDK(尤其CDK4及CDK6)介导的医学症状。而这两种化合物的合成都需要经过关键中间体5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑。

5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的现有合成路线如下：

邻溴苯甲醛经过硝化后，纯化除去异构体；然后经过三丁基磷和甲胺关吲唑环；用强碱拔去2位氢形成负离子，与丙酮加成后在三氟乙酸/三乙基硅氢作用下还原叔羟基，但是伴随由部分羟基消去成为双键；所得的混合物用二氧化铂/氢气还原得到5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑，同时有少量掉溴杂质产生。路线较长，总收率不高，硝化反应产生的酸性废水较多，三丁基磷味道较大，对环境不友好，氢化催化剂二氧化铂价格昂贵，使得此路线的原料成本较高。第三步需要用到低温釜，限制了产能。这些因素限制了5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的大规模生产和使用。

因此，设计并实施一条简便、高效的用于合成该化合物的方法显得非常重要。

发明内容

鉴于目前存在的上述不足，本发明提供一种5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的制备方法，能够达到工艺简单，不产生环境不友好的产物，原料成本较低，不需要特殊的生产设备，容易提高产能的效果。

为达到上述目的，本发明的实施例采用如下技术方案：

一种5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的制备方法，所述5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑的制备方法包括如下步骤：

化合物Ⅰ与酰氯化试剂反应生成化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ与异丙基格式试剂反应生成化合物Ⅲ；

化合物Ⅲ与水合肼反应生成化合物Ⅳ；

化合物Ⅳ与甲基化试剂反应生成化合物Ⅴ，所述化合物Ⅴ即为5-溴-2-甲基-3-异丙基-吲唑。

依照本发明的一个方面，所述酰氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯中的一种，或者两种的组合。

依照本发明的一个方面，所述异丙基格式试剂为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁中的一种或者至少两种的组合。

依照本发明的一个方面，所述化合物Ⅱ与异丙基格式试剂反应生成化合物Ⅲ在含铜催化剂的作用下进行，所述含铜催化剂为含亚铜离子的盐。