[发明专利]一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法。本发明低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片包括如下质量分数的组分：盐酸二甲双胍25～80％；缓释骨架材料10～40％；释放调节剂0.1～25％；粘合剂0.5～10％；助流剂0.1～3％；润滑剂0.05～5％；抗氧化剂0.01～5％。本发明低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片以双控方式实现低NDMA水平，一方面控制NDMA不超限，另一方面减少形成NDMA的来源，降低亲水凝胶骨架材料的比例，是现有上市同类亲水凝胶骨架缓释片产品片重的60～69％。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法。

背景技术

糖尿病是全世界继肿瘤和心脑血管疾病后威胁人类的“第三号杀手”，根据国际糖尿病联盟数据，2017年全球糖尿病患者达到4.25亿，未来这一数字还将继续增加，预计到2045年全球糖尿病患者数量或达6.29亿，而我国已有糖尿病患者1.2亿左右。

盐酸二甲双胍是用于II型糖尿病人控制血糖水平一线用药。它主要通过减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，抑制糖异生，抑制高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，改善II型糖尿病患者对糖的耐受。盐酸二甲双胍作为II型糖尿病治疗药物的首选，作用机制与其他抗糖药不同，可与全球上市的绝大部分口服降糖新药及胰岛素联用，是使用最广泛的一线临床用药。目前，市售的盐酸二甲双胍常用剂型有普通片剂、缓释片、肠溶片、肠溶胶囊等。由于盐酸二甲双胍是水溶性药物，制成普通片剂经口服后药物能被快速释放，反而容易因局部浓度过高而引起消化道刺激症状，并易引起血药浓度波动。而当盐酸二甲双胍制成缓释片剂后，能控制其平稳释放，减少胃肠道刺激，平稳控制血糖浓度，进而提高患者服药依从性。

NDMA(N-二甲基亚硝胺)是一种常见亚硝胺类物质，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现，所有人均会暴露于一定水平的NDMA。研究表明，NDMA暂时可接受摄入量为96ng/g天，长期暴露于高出可接受水平的致突变性致癌物如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。

自2019年起，美国食品和药品管理局(FDA)及欧洲药品管理局就曾对二甲双胍中是否含有NDMA、NDEA是否超过每日可接受摄入量限制进行调查。FDA发表声明表示，一些盐酸二甲双胍缓释制剂中NDMA含量超标，建议其召回产品。同时，除美国外，韩国、日本、加拿大等国际市场上近来也连续出现盐酸二甲双胍缓释片不同剂型被召回事件，鉴于NDMA的产生原因具有多样性和复杂性。目前尚未形成统一的关于盐酸二甲双胍缓释片中NDMA来源机制论断。

美国FDA召回的盐酸二甲双胍品种中，出现NDMA超标的均为缓释制剂，并且美国FDA和欧州药监局EMA均已明确盐酸二甲双胍原料药未发现NDMA。因此，盐酸二甲双胍缓释片中的辅料是NDMA产生的关键因素。盐酸二甲双胍缓释制剂配方中通常使用羟丙甲纤维素(HPMC)或羟丙纤维素(HPC)。制备HPMC或HPC所用物料主要有环氧丙烷、氯甲烷和纤维素。氯甲烷和环氧丙烷生产工艺中都含有强氧化性自由基物质，极易引入HPMC或HPC中。IsmailBadran曾报道，盐酸二甲双胍在氧气或自由基等氧化性物质作用下，生成二甲胺、氯胺、亚硝基胺等中间体，进而生成NDMA。然而，现行药典如美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、日本药典(JP)和中国药典(ChP)并未对HPMC或HPC中过氧化物进行检测，这可能导致盐酸二甲双胍缓释片中NDMA含量超标重要原因。

发明内容

本发明旨在提供一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片配方及制备方法，本发明方法制粒制得了低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，NDMA值＜20ng/g，符合国际限度要求(64ng/g，PDE值96ng/g)，且其能够平稳释放，同时小骨架又大大提高了患者服药依从性。