[发明专利]苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬注射液的制备方法

说明书

本发明提供了一种苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬型注射液的制备方法，包括以下步骤：以泊洛沙姆188为润湿剂，以羧甲基纤维素钠为助悬剂，与苯甲酸雌二醇在水中混合，采用超声波细胞破碎的方式均化，之后与缩宫素溶液混合，用乙酸调pH值，制成苯甲酸雌二醇与缩宫素混悬液；所述苯甲酸雌二醇与缩宫素混悬液中润湿剂质量浓度为0.1％～0.9％，助悬剂质量浓度为0.1％～0.5％。实验表明，两种药物混合作为兽药使用对产后止血有较好作用；采用该混悬剂进行肌肉注射可以使给药更加便利，也利于提高疗效和依从性等。本申请的制备方法操作简单，品质稳定、可靠，可为企业放大生产提供有效的指导。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬型注射液的制备方法。

背景技术

缩宫素是一种环状九肽的神经肽，能够选择性兴奋子宫平滑肌，导致子宫收缩，宫颈向上牵拉，同时刺激宫内膜释放前列腺素使宫颈软化，已经成为治疗产后出血的重要手段。缩宫素可被子宫内的缩宫素酶降解，而雌激素具有抑制缩宫素酶，调节缩宫素受体，调节子宫血流量等作用。常用的雌激素药物为苯甲酸雌二醇，其化学名称为3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17β-醇-3-苯甲酸酯，是一种雌激素类前药，在体内经代谢后转化成雌二醇使子宫内膜增生，增强子宫平滑肌收缩，可与缩宫素协同作用。

苯甲酸雌二醇与缩宫素是兽用产时催产、产后止血的主要药物。缩宫素的水溶性极好，对温度和pH敏感，口服基本无效，一般为舌下给药或注射给药，用量极少；而苯甲酸雌二醇水溶性很差。目前，这两种药物兽用时分开使用，苯甲酸雌二醇通常采用油溶性注射液，主要存在使用时痛感较强，依从性较差，作用时间短等缺点；而缩宫素则以水溶性注射液应用。兽用时将两者进行直接合用时，操作繁琐，不利于快速便利给药。然而，这两种药物混合剂型的相关研究未见报道。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬型注射液的制备方法，本发明采用混悬注射剂将两者混合以达到联合给药，使兽用时给药更加便利等目的。

本发明提供一种苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬型注射液的制备方法，包括以下步骤：

以泊洛沙姆188为润湿剂，以羧甲基纤维素钠为助悬剂，与苯甲酸雌二醇在水中混合，采用超声波细胞破碎的方式均化，之后与缩宫素溶液混合，用乙酸调pH值，制成苯甲酸雌二醇与缩宫素混悬液；

所述苯甲酸雌二醇与缩宫素混悬液中润湿剂质量浓度为0.1％～0.9％，助悬剂质量浓度为0.1％～0.5％。

本发明以超声波细胞破碎法的工艺方式，制备苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬型注射液(也可称苯甲酸雌二醇与缩宫素混悬液注射剂型等)；所述的超声波细胞破碎法是利用超声波细胞破碎仪器设备超声一定时间，使混合分散均匀。

企业大量制备单一药物制剂时一般采用高压均质机，但需要制备的量较大，不适合实验室小试。申请人研究发现，如通过超声反溶剂、涡旋振荡反溶剂法等制备工艺，通常需要加入乙醇，不能完全除去，并且容易造成混悬情况较差、产量过小。而本发明采用超声波细胞破碎法实现苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬注射液的制备，无需加乙醇；可适当提高制备的量；混悬情况较好且粒径小。

并且，本发明主要研究了助悬剂与润湿剂的种类、用量等因素。本发明实施例称取适量助悬剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，以及适量润湿剂泊洛沙姆188，优选用超纯水加热溶解，趁热过滤，定容，制备得到空白液。然后，本发明实施例精密称取一定量苯甲酸雌二醇于所述空白液中，适当振摇后利用超声波破碎仪将其均化，常温下加入缩宫素溶液并混匀，用乙酸调pH，再用超纯水定容即可。