[发明专利]含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子及其制备方法和荧光纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子及其制备方法和荧光纳米颗粒及其制备方法和应用，涉及荧光材料技术领域。本发明提供的近红外二区荧光分子具有扭曲分子内电荷转移和聚集诱导发光特性，可提高量子产率，有效避免荧光淬灭的问题，荧光稳定性好。本发明还提供了一种荧光纳米颗粒，包括天然蛋白质纳米笼和封装在所述天然蛋白质纳米笼空腔中的近红外荧光分子，本发明以天然蛋白质纳米笼作为模板，包封所述近红外荧光分子，得到的荧光纳米颗粒荧光明亮、荧光稳定性好，且具有生物相容性高的优点，并且荧光纳米颗粒尺寸均匀，能够广泛用于血管成像剂或荧光示踪剂剂的制备。

技术领域

本发明涉及荧光材料技术领域，特别涉及含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子及其制备方法和荧光纳米颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

由于近红外成像具有灵敏度高、空间分辨率高、信本比(S/B)高、无创损伤控制、深部组织穿透和实时可视化等优点，已经成为活体荧光成像和图像引导手术的重要工具。尤其是近红外二区(NIR-II)有机荧光纳米颗粒，具有可临床转化、很小的细胞毒性和易于制备的优良特性，得到越来越广泛的研究。

目前大多数的有机荧光纳米颗粒采用的有机荧光分子因强烈的分子间相互作用导致荧光淬灭效应使荧光稳定性低，并且有机荧光纳米颗粒大多数采用人工合成的聚合物(如两性聚合物及三嵌段共聚物)作为包封基质，造成有机荧光纳米颗粒的生物相容性差，使其推广应用受到限制。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子及其制备方法和荧光纳米颗粒及其制备方法和应用。本发明提供的近红外二区荧光分子能有效避免荧光淬灭的问题，荧光稳定性好，并且以蛋白纳米笼为封装基质，形成的荧光纳米颗粒具有良好的生物相容性。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子，具有式I或式II所示结构：

本发明提供了以上技术方案所述含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子的制备方法，包括以下步骤：

(1)在无水无氧条件下，将4-溴三苯胺和三氯氧磷在N,N-二甲基甲酰胺中进行Vilsmeier-Haack反应，经层析柱分离分别得到式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示化合物；

(2)在无水无氧条件下，将式Ⅲ所示化合物或式Ⅳ所示化合物与(三苯基膦烯)乙酸乙酯在甲苯中进行Witting反应，得到式Ⅴ所示化合物或式Ⅵ所示化合物；

(3)在无水无氧条件下，将式Ⅴ所示化合物或式Ⅵ所示化合物与联硼酸频那醇酯在四(三苯基膦)钯和醋酸钾的作用下，在二氧六环中进行SuZuki偶联反应，得到式Ⅶ所示化合物或式Ⅷ所示化合物；

(4)在无氧条件下，将式Ⅶ所示化合物或式Ⅷ所示化合物与4,7-二溴苯并[1,2-C:4,5-C]双([1,2,5]噻二唑)在四(三苯基膦)钯和碳酸钾的作用下，在水和四氢呋喃的混合溶剂中进行SuZuki偶联反应，得到式I或式II所示结构的近红外荧光分子。

优选地，所述步骤(1)中4-溴三苯胺和三氯氧磷的摩尔比为1：7～11；所述Vilsmeier-Haack反应的温度为95～105℃，时间为12～16h。

优选地，所述步骤(2)中式Ⅲ所示化合物与(三苯基膦烯)乙酸乙酯的摩尔比为1：2～3，式Ⅳ所示化合物与(三苯基膦烯)乙酸乙酯的摩尔比为1:2～3；所述Witting反应的温度为室温，时间为48～60h。

优选地，所述步骤(3)中式Ⅴ所示化合物与联硼酸频钠醇酯、四(三苯基膦)钯、醋酸钾的摩尔比为37:58:1～2:100～110；