[发明专利]一种三唑并嘧啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种三唑并嘧啶衍生物及其制备方法和应用。本发明的5‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑c]嘧啶衍生物，具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞株有显著的抑制水平，且毒性较小，具有开发前景。本发明的5‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑c]嘧啶衍生物，可以通过电化学方法制备，为氧化还原转化的常规化学方法提供了有效的替代方案，通过阳极氧化和阴极还原，电化学合成避免了在构造复杂分子中大量使用化学氧化剂和还原剂，简化了操作步骤，同时，避免了昂贵的催化剂的使用，节约了生产制造成本。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种三唑并嘧啶衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的第二大“杀手”，其死亡率高，发病率仅次于心脑血管疾病。因此，开发有效治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。微管是主要由α、β两种微管蛋白亚基形成的蛋白二聚体，是细胞骨架主要组成部分，在维持肿瘤细胞的形态、增殖和转移及信号转导过程中起着非常关键的作用，是有效的抗肿瘤药物靶点之一。

微管蛋白抑制剂(TPIs)可通过干扰微管的解聚-聚集的动态平衡过程，使细胞分裂停滞于G₂/M期，诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。目前临床上使用的微管蛋白抑制剂主要有紫杉烷类、爱博霉素类、喜树碱、长春碱类，以及近期获批上市的艾日布林(Eribulin)。但这些抑制剂存在如下问题：水溶性较差，有严重毒副作用以及获得性耐药，来源珍贵、分子结构复杂且难以大规模合成等缺点，限制了其进一步使用。因而，亟需发现新型、高效、低毒性的微管蛋白抑制剂，尤其是结构简单的小分子抑制剂。根据结合位置的不同，可将微管蛋白抑制剂分为三类：作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂、作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂以及作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。

秋水仙碱结合位点的自身结合腔体积较小，适合小分子抗肿瘤药物开发，目前尚未有秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂上市。南非矮生柳树中发现的顺式二苯乙烯CA-4是一类作用于秋水仙碱结合位点的强效微管蛋白抑制剂，然而CA-4存在水溶性差、稳定性差以及生物利用度不高，且容易转化为结构稳定但无抗肿瘤活性的反式CA-4。基于此，仍需开发一种可以作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物，该衍生物可以用作微管蛋白抑制剂，作用于秋水仙碱结合位点。

本发明还提供了上述衍生物的制备方法。

本发明还提供了上述衍生物的应用。

本发明的第一方面提供了一种5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物，包括式A所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述式A为：

根据本发明的一些实施方式，所述Ar选自如式B或C所示的取代基，

所述式B为：

所述式C为：

其中，n为1～5的整数，R¹，R²及R³分别独立地选自H、C₁-C₃烷基、卤素取代的C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素取代的C₁-C₃烷氧基、3，4-亚甲二氧基、苯基、-NR⁴R⁵；

R⁴、R⁵分别独立地选自H、C₁-C₃烷基；