[发明专利]一种具有稳定释放性能的西汀类药物纳米制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种具有稳定释放性能的西汀类药物纳米制剂的制备方法，以盐酸多巴胺为包材，以π键堆积进行自组装构建纳米制剂颗粒，其中创新的引入鞣花酸作为制剂颗粒制备过程中的稳定剂。首先将普罗尼克和西汀类药物的混合溶液加入高速搅拌的Tris‑HCl溶液中，并进行超声处理；再将盐酸多巴胺溶液、鞣花酸溶液分别加入，超声处理后，将溶液室温避光旋转反应48‑72小时，通过离心和透析除杂，最后使用生理盐水定容，获得所需浓度的西汀类纳米制剂溶液。本发明所制备的纳米制剂颗粒均一稳定，具有非常强的体内长循环及缓释效果，由于引入鞣花酸使得制备过程更加可控，产品质量稳定均一，可充分助力西汀类药物的临床应用。

技术领域

本发明属于纳米制剂制备技术领域，具体涉及一种具有稳定释放性能的西汀类药物纳米制剂的制备方法。

背景技术

目前各类西汀类药物在抗抑郁症的临床治疗中起到了重要作用，例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、索尼西汀(nisoxetine)；除了抑郁症以外托莫西汀(atomoxetine)还在青少年或者承认的注意缺陷多动症中起到有效的治疗作用。上述涉及西汀类药物分子中都是具有手型碳原子的单一异构体。这类含有手性分子的西汀类药物不同对应异构体在进入人体之后绝大多数有着不同的药理活性、代谢过程及毒理作用。相较于其他类型药物，西汀类药物的毒副作用较小，但也依旧存在。抗抑郁治疗过程中常见副作用包括便秘、口干、恶心、呕吐，头晕，疲劳，胃不舒服，食欲下降，情绪波动、性副作用及小便困难等等。尤其是在在治疗初始及改变剂量时，部分患者会有自杀意识、肝损伤和严重心血管风险。而使用西汀类药物的患者一般都需要较长时间的用药疗程，如果使患者在接收少次数给药后长期维持较为稳定的血药浓度则对该类药物的使用会有这更好的效果和依从性。因此，长效缓释技术对西汀类药物的应用有着重要的意义。

近年来高速发展的纳米药物载体技术，为临床用药的改进带来了新的发展机遇。通过纳米化制剂的负载，药物分子在体内的稳定性、生物相容性、代谢性以及靶向性都会有巨大的提高，从而改善药物分子的生物利用度，同时毒副作用还会大大降低。经过数十年的发展，纳米药物载体技术已经取得了巨大成功，目前全球已有数十种纳米药物制剂进入临床应用，还有大量的纳米药物和载体系统处于前临床和临床试验阶段。

多巴胺(dopamine)在碱性条件下能够通过π键堆积及氧化自聚合反应生成聚多巴胺(polydopamine，PDA)，PDA也因其聚合方式导致其具有极强的粘附性，可以在各种有机或者无机材料表面上实现沉积，从而成为一种有效的表面仿生涂层材料，其应用非常广泛，例如发明专利201410756470.0及201410355973.7。而通过合适的工艺控制，则可实现不同大小和规格PDA纳米颗粒的制备，这类PDA纳米颗粒具有和PDA涂层一致的理化性质，稳定性、生物相容性、降解性方面均具有可靠的保证。π键堆积效应也可使得PDA与带有苯环的分子间发生作用，实现共沉积。这一效应使得PDA可有效负载多种治疗分子，从而形成载药纳米颗粒，例如201510777717.1及201611154834.3等。

然而由于多巴胺分子和药物分子存在差异，直接沉积往往难以得到颗粒均一，形态齐整，性质稳定的PDA载药纳米颗粒，这极大的制约了PDA载药纳米颗粒的进一步生产和应用。因此需要通过特定工艺来实现纳米颗粒的稳定性。由于PDA载药纳米颗粒的合成依赖于π键堆积，因此可以加入相应稳定分子来实现高效的π键堆积。经过多方实验，发现鞣花酸可作为PDA纳米载体合成的稳定剂，鞣花酸是一种广泛存在于各种植物果实中的天然多酚物质，具有很好的抗氧化性，抗癌，抑菌功能，可提高人体免疫力，并降低多种疾病的发生，被广泛的用于医药、食品等领域。鞣花酸的多酚二内酯分子结构在π键堆积中可起到十分强的稳定效应，可实现PDA和药物分子稳定堆积。目前还未见有将鞣花酸作为稳定剂用于PDA载药纳米颗粒合成的发明报道。

发明内容