[发明专利]一种麻醉药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种不同异构体的GABA_A受体激动剂的药物组合物及其制备方法和在中枢神经领域中的应用。所述GABA_A受体激动剂为2‑(1‑环丙基乙基)‑6‑异丙基‑苯酚(化合物1)或者其立体异构体、及其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及一种不同异构体的GABA_A受体激动剂的药物组合物及其制备方法和在中枢神经领域中的应用。所述GABA_A受体激动剂为2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物1)或者其立体异构体、及其药学上可接受的盐。属于生物医药技术领域。

背景技术

2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物1)乳状注射液是由一种静脉注射全麻药，临床拟用于消化内镜诊疗和麻醉诱导，其主要成分化合物1的化学结构具有一个手性中心，包含两种构型，分别是(R)-构型异构体2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物A)和(S)-构型异构体2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物B)。放射标记竞争结合试验和膜片钳功能测试发现，两种构型的化合物1可竞争结合GABA_A受体离子通道位点，直接激动或增强GABA对GABA_A受体的激动作用，诱导氯离子内流，从而诱发抑制性突触后电流，实现中枢抑制，但化合物A的效价明显高于其对映异构体化合物B^[1]。

翻正反射消失试验(LORR)是测试麻醉药效的经典试验^[2][3]。针对化合物B效价低的作用特点，寻找一种与之具有协同增效作用、可以降低其副作用的药物，改善其在麻醉方面的作用，具有重要的临床价值。

发明内容

为解决上述问题，本研究拟采用小鼠LORR试验评估不同比例混合(R)-构型异构体2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物A)和(S)-构型异构体2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物B)两个对映异构体后，提高麻醉药效，具有协同增效的效果。

本发明提供了一种药物组合物，包含两种或多种GABA_A受体激动剂的光学异构体。

在一些实施例中，所述GABA_A受体激动剂为2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物1)的光学异构体及其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述光学异构体为2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物A)及其药学上可接受的盐和2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物B)及其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物A及其药学上可接受的盐与化合物B及其药学上可接受的盐重量配比选自(1～5)：(1～5)、(1～4)：(1～4)、(1～3)：(1～3)或(1～2)：(1～2)。

在一些实施例中，所述化合物A及其药学上可接受的盐与化合物B及其药学上可接受的盐重量配比选自5：1、1：5、4：1、1：4、3：1、1：3、2：1、1：2或1：1。

本发明还提供一种药物制剂，包括上述技术方案的药物组合物，以及药学上可接受的辅料或者辅助性成分。

在一些实施例中，所述的制剂选自水溶液制剂、冻干制剂或脂肪乳剂。

所述的水溶液制剂、冻干制剂或脂肪乳剂按常规制备方法制备。

所述水溶液制剂或冻干制剂中包含增溶剂、潜溶剂，进一步可以选择性的填充剂、pH调节剂、等渗调节剂。

所述的脂肪乳剂包含油性成份、乳化剂，进一步可以选择性的包含增溶剂、潜溶剂、pH调节剂、等渗调节剂等。