[发明专利]阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了如式III所示的阿朴菲生物碱衍生物，R₁、R₂分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R₃选自H、烷基，R₄独立H、烷氧基，但R₃、R₄不能同时为H或R₁、R₂为亚甲二氧基，R₃不能为H，R₄不能为甲氧基。本发明的还公开了式III所示的阿朴菲生物碱衍生物在制备治疗抗抑郁药物中的用途。药理实验表明，本发明阿朴菲生物碱衍生物的抗抑郁药效较佳，和氟西汀相比，具有更好的抗抑郁效果。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法，阿朴菲生物碱衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种以持久的抑郁心境为主要临床症状的一种精神障碍,临床表现以情绪低落、焦虑、迟滞和繁多的躯体不适症状为主，对愉快事物的兴趣丢失，有罪恶感或无价值感，甚至严重时产生自杀观念和行为。有时还有一些伴随症状,如精力减退、食欲改变、睡眠更多或更少、焦虑、注意力下降、躁动等。抑郁症的病因和发病机制至今尚未完全阐明。中枢去甲肾上腺素、羟色胺、多巴胺等单胺类神经递质含量过低及其受体功能低下等都被认为是引起抑郁症的原因。

现有临床抗抑郁药存在如起效时间慢、应答率低(50％-70％)、副作用(如戒断效应、消化道症状服用后可见口干、便秘、腹泻)等缺点。

阿朴菲类生物碱属于异喹啉类生物碱，是天然生物碱的一个重要类型，在自然界中广泛分布并具有重要生物学活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿朴菲生物碱衍生物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

如式III所示的阿朴菲生物碱衍生物，

其中，R₁、R₂分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基(-OCH₂O-)，R₃选自H、烷基，R₄独立H、烷氧基，但R₃、R₄不能同时为H或R₁、R₂为亚甲二氧基，R₃不能为H，R₄不能为甲氧基。

本发明所述的烷氧基选自C1～C5烷氧基，具体可以选自甲氧基、乙氧基、C3～C5的直链或支链烷氧基；本发明所述的烷基选自C1～C5烷基，具体可以选自甲基、乙基、C3～C5的直链或支链烷基。

具体的，本发明所述的阿朴菲生物碱衍生物选自以下化合物：

本发明的另一个目的是提供式III所示的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，以式III-0所示的苯甲醛类化合物为原料，依次进行Wittig反应、Pictet-Spengler反应、Heck反应、钯碳氢解脱保护得到目标化合物；合成路线如下：

具体的，包括以下步骤：

步骤(i)、Wittig反应：以式III-0所示的苯甲醛类化合物为原料，以无水二氯甲烷为反应溶剂，氮气保护，在磷盐和有机碱存在的情况下，冰浴反应，得到式III-1所示的苯乙烯甲基醚类化合物；

步骤(ii)、以二氯甲烷为反应溶剂，在K₂CO₃存在的情况下，式所示的苯乙胺类化合物和氯甲酸苄酯反应，得到式III-2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物；