[发明专利]阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和医药用途

权利要求书

1.如式III所示的阿朴菲生物碱衍生物，

其中，R₁、R₂分别独立的选自甲氧基、亚甲二氧基，R₃选自H、甲基，R₄选自H、甲氧基，但R₃、R₄不能同时为H或R₁、R₂为亚甲二氧基，R₃不能为H，R₄不能为甲氧基。

2.阿朴菲生物碱衍生物，其特征在于：选自以下化合物：

3.一种权利要求1所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：以式III-0所示的苯甲醛类化合物为原料，依次进行Wittig反应、Pictet-Spengler反应、Heck反应、钯碳氢解脱保护得到目标化合物；合成路线如下：

4.根据权利要求3所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤(i)、Wittig反应：以式III-0所示的苯甲醛类化合物为原料，以无水二氯甲烷为反应溶剂，氮气保护，在磷盐和有机碱存在的情况下，冰浴反应，得到式III-1所示的苯乙烯甲基醚类化合物；

步骤(ii)、以二氯甲烷为反应溶剂，在K₂CO₃存在的情况下，式所示的苯乙胺类化合物和氯甲酸苄酯反应，得到式III-2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物；

步骤(iii)、Pictet-Spengler反应：以乙腈为反应溶剂，氮气保护，在三氟乙酸存在的条件下，式III-1所示的苯乙烯甲基醚类化合物与式III-2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物通过Pictet-Spengler反应得到式III-3所示的苄基四氢异喹啉类化合物；

步骤(iv)、Heck反应：以DMA为反应溶剂，在Pd(OAc)₂、Xphos、Cs₂CO₃存在的情况下，氮气保护，式III-3所示的苄基四氢异喹啉类化合物通过Heck反应得到式III-4所示的6位氨基保护的阿朴菲类生物碱；

步骤(v)、钯碳氢解脱保护：以THF和甲醇的混合溶剂为反应溶剂，以10％Pd/C为催化剂，6位氨基保护的阿朴菲类生物碱在常温下脱去保护基得到式III所示的阿朴菲类生物碱。

5.根据权利要求4所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(i)中，所述的苯甲醛类化合物和磷盐的摩尔比为1:1.5～5；所述的苯甲醛类化合物和有机碱的摩尔比为1:1.5～5；所述的磷盐为MeOCH₂PPh₃Cl；所述的有机碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。

6.根据权利要求4所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(iii)中，所述的苯乙烯甲基醚类化合物和氨基保护的苯乙胺类化合物的摩尔比为1～1.5:1；所述的苯乙烯甲基醚类化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:1～2.5，体系中三氟乙酸的浓度为0.15～0.3mol/L。

7.根据权利要求6所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(iii)中，所述的苯乙烯甲基醚类化合物和氨基保护的苯乙胺类化合物的摩尔比为1.1～1.5:1。

8.根据权利要求4所述的阿朴菲生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(iv)中，所述的苄基四氢异喹啉类化合物和Pd(OAc)₂的摩尔比为1:0.05～0.2，所述的Pd(OAc)₂和Xphos的摩尔比为1:2，所述的苄基四氢异喹啉类化合物和Cs₂CO₃的摩尔比为1:1.5～2；

步骤(v)中，所述的混合溶剂为THF和甲醇按照体积比为1:2～1:4的混合溶剂；所述的10％Pd/C用量为6位氨基保护的阿朴菲类生物碱质量的5％～20％。