[发明专利]一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域，该靛玉红衍生物具有式(Ι)所示的结构，其中R为苯基或取代苯基或苄基或来那度胺、泊马度胺、齐多夫定中的一种，所述取代基选自烷基或卤素或硝基。本发明得到的化合物对吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)以及白血病肿瘤细胞K562具有良好的抑制效果。该类化合物结构新颖，合成方法简单绿色，原料价格低廉。

技术领域

本发明属于材料科学与工程技术领域，具体涉及一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的起始和限速酶，研究表明，IDO1通过催化色氨酸代谢从而对机体的固有免疫和适应性免疫起重要的调节作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过诱导IDO1的过度表达，造成局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢物的聚积，从而通过激活GCN2和AHR信号通路抑制T细胞的增殖及诱导其凋亡，并且刺激初始T细胞分化成调节性T细胞，进而介导肿瘤免疫逃逸，目前已在在卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中发现IDO1过表达。因此，IDO1抑制剂作为潜在的癌症治疗药物引起了人们的关注。白血病是一种常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升。白血病临床中常用的化疗药物为长春新碱，其浓度为100ng/ml时，可使大部分白血病癌细胞K562变圆，包膜变厚，且脱落成悬浮态，副作用主要有骨髓抑制，肠胃道反应和肝肾损伤等。

靛玉红是一种天然产物药物，由两个吲哚环缩合而成，是从中药青黛中分离出来的活性成分，具有止血、解热、抗炎、镇静、抗菌和抗病毒等功效。靛玉红具有刚性近平面的分子结构，所有原子都在这个平面上，形成一个大的共轭体系，使得分子内有大范围的离域。靛玉红分子能够进入到IDO1的活性口袋中，其中吲哚酮结构位于靶点中血红素的正上方，吲哚酮上的羰基结构距离血红素中的Fe²⁺的距离只有能够有效的产生作用关系；并且靛玉红分子中的另外一个吲哚结构中的N原子与262位的甘氨酸(G262)距离为也能够形成作用关系，因此靛玉红能够作为一种潜在的IDO1抑制剂。同时靛玉红分子内的一个吲哚环上的羰基氧原子由于没有形成氢键而暴露在外，从而提供了与肿瘤细胞DNA的结合位点并与之结合形成氢键。所以靛玉红作为小分子能够插入到DNA的碱基之间，又因它的结构与鸟嘌呤相近，因而可以与鸟嘌呤相互作用而发生π-π络合，形成分子化合物，由此阻断了肿瘤细胞DNA的合成而发挥抗癌作用。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提出一种靛玉红衍生物；本发明的另一目的是提供其制备方法；本发明还公开了一种靛玉红衍生物在制备抗癌药物过程中，选择的癌细胞为白血病肿瘤细胞K562，选择的作用靶点为吲哚胺2,3-双加氧酶1的应用。

技术方案：本发明采用如下技术方案：

一种靛玉红衍生物，具有式(Ι)所示的结构：

其中R为苯基或取代苯基或苄基或来那度胺、泊马度胺、齐多夫定中的一种，所述取代苯基选自烷基或卤素或硝基。

进一步地，R选自以下基团：

进一步地，所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，包括如下步骤：

S1：将2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇和卤代丙炔加入溶剂中，再加入组合催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后调节反应液pH，然后萃取反应液并且合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2；

S2：将靛玉红加入到N,N-二甲基甲酰胺中完全溶解，然后加入化合物2和催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后把反应液倒入水中，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，烘干后得到化合物3；