[发明专利]一种氨基吡喃环衍生物及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种通式(I)或(II)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备二肽基肽酶‑IV抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一种通式(I)或(II)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。

背景技术

糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题，据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新报告，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，平均每11个人中就有1位患病。其中，中国患病人数达1.14亿人，糖尿病负担最重。庞大的患病人数还导致了巨大的医疗支出。据估算，2017年，全球20～79岁人群糖尿病医疗支出为7270亿美元，占所有医疗支出的12％，较2007年增长了4950亿美元。其中，美国的医疗支出最多，为3480亿美元；其次是中国，为1100亿美元。最常见的糖尿病类型是Ⅱ型糖尿病，在世界范围内，Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，Ⅱ型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量的制药公司和研究中心开发新的抗糖尿病靶点和药物。

Ⅱ型糖尿病的特点是进展性的胰岛β细胞功能衰减与胰岛素抵抗。纠正糖代谢失调的药物治疗重点在于增强高血糖刺激下的胰岛素应答、增强胰岛素敏感性或通过肠道或尿液改变葡萄糖清除途径。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂能阻断胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)的失活,刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌(药品评价,2018,15(13),8-10)。此外,DPP-4抑制剂可延迟胃排空、增强饱腹感、抑制摄食量,在使用GLP-1受体激动剂时这些效果更为显著。

目前全球已经上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(Linagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、奥玛格列汀(Omarigliptin)等。DPP-IV抑制剂最显著的特点是，由于肠促胰岛素只在机体进食后分泌，DPP-IV抑制剂不易在不适当的时候增加胰岛素水平，产生许多降糖药共同的副作用低血糖。近期的临床数据已经显示，抑制DPP-IV可使胰岛素分泌增加，降低血糖浓度并改善胰岛beta细胞功能(Diabetes,1998,47:1253-1258)。常见的DPP-IV抑制剂的副作用有呼吸道感染、喉咙痛、腹泻、感冒样症状、头痛头晕等。但总体具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有严重的体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。近几年，长效DPP-IV抑制剂特别引人注目。长效DPP-IV抑制剂使用更方便，同时具备理想的降糖效果，这会使其在Ⅱ型糖尿病患者中更受欢迎。

糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。

PCT/CN2015/078923专利申请公开了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其中：

其中：

Ar为任选被0-5个独立地选自卤素、氰基、羟基等基团取代的苯基；

V选自以下基团：