[发明专利]一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其合成路线为包括以下步骤：1)将原料化合物V与二氯亚砜/双氧水反应体系进行氯化反应，得到化合物IV；2)将化合物IV与甲胺进行反应，得到化合物III；3)将化合物III与化合物II在催化剂下进行反应，得到化合物I。本发明对嘌呤核苷酸中间体的合成路线进行了改进，先甲胺化，再加成脱保护，反应条件温和，操作简单，且收率和纯度都较高，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种用于HCV治疗的嘌呤核苷酸中间体的制备方法。

背景技术

丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，并且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如果保持发展，可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约有7100万人患有慢性HCV感染，并且每年约有399,000人死于HCV，主要死于肝硬化和肝细胞性癌症。

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，是阿堤亚制药公司在研药品。该药品是一种新型氨基磷酸酯前药，对HCV具有强大的体外活性，能显著地缩短治疗持续时间和提高顺应性和SVR速率。

目前，原研厂家阿堤亚制药公司的专利US20160257706A1采用的路线如下：

该路线先采用加成后甲胺化并脱保护，收率分别为57％、84％，收率较低，且后处理需要通过柱纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应温和、收率和纯度较高且适合工业生产的嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其结构式为

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其合成路线如下：

其中X为Cl、Br、I；

具体包括以下步骤：

(1)将原料化合物V与二氯亚砜/双氧水反应体系进行氯化反应，得到化合物IV；

(2)将化合物IV与甲胺进行反应，反应完毕冷却后加入碱，过滤，得到化合物III。

(3)将化合物III与化合物II在催化剂存在的条件下进行反应，得到化合物I。

进一步的，所述步骤(1)中，化合物V、二氯亚砜和双氧水的摩尔比为1：(1～1.4)：(1.2～1.5)。

进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为20～50℃。

进一步的，所述步骤(2)中，所用碱为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺中的的至少一种。

进一步的，所述步骤(2)中，所用溶剂为二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

进一步的，所述步骤(2)中，化合物IV、甲胺和碱的摩尔比为1：(1.3～2)：(1～2)。

进一步的，所述步骤(3)中，所用催化剂为四氯化锡。

进一步的，所述步骤(3)中，所用溶剂为氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种。

进一步的，所述步骤(3)中，化合物II、化合物III和四氯化锡的摩尔比为1：(1.1～1.4)：(1.5～1.9)。

进一步的，所述步骤(3)中，反应温度为50～90℃。