[发明专利]一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备和应用

说明书

本发明属于纳米药物制剂领域，更具体地，一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备及应用。其为羟乙基淀粉与二氢卟吩e6通过酯键偶联得到的偶联物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于15％。该偶联物经超声乳化制得的纳米药物在660nm的激光照射下可以产生活性氧，破坏肿瘤细胞，实现抗肿瘤光动力治疗，且实验发现，羟基乙淀粉的多枝化结构及其表面大量的活性基团对于二氢卟吩e6的分散接枝提供了良好的条件，使得该偶联物制成纳米药物后能够以极低的载药量产生较高的活性氧产率。

技术领域

本发明属于纳米药物制剂领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备及应用。

背景技术

目前，光动力治疗(PDT)广泛应用于抗肿瘤研究。光动力治疗是食品药品监督管理局(FDA)临床批准的一种微创疗法，可以对恶性肿瘤产生选择性的杀伤。光动力治疗由光敏剂，氧气和光三部分组成，三者共同作用产生活性氧，从而对肿瘤进行杀伤，达到抗肿瘤的效果。然而，大部分光敏剂，如二氢卟吩e6在水中的溶解性不佳，二氢卟吩e6在水溶液中的聚集会导致活性氧产率降低，从而限制光动力治疗的抗肿瘤应用。

为了获得不易在水溶液中聚集的光敏剂，研究者们对二氢卟吩e6进行化学修饰和结构改造，通过亲水性聚合物对二氢卟吩e6修饰，可以得到以二氢卟吩e6为基础的两亲性新型光敏剂材料。另外，传统的光敏剂对正常组织和肿瘤组织的区分能力有限，在杀伤肿瘤细胞的同时会对正常组织造成毒副作用。两亲性的新型光敏剂材料可以自组装形成纳米药物，通过纳米药物的增强滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect，EPR效应)，纳米光敏剂能有效靶向肿瘤细胞，从而对肿瘤进行选择性杀伤。研究者合成了聚乙二醇化的二氢卟吩e6纳米药物。尽管聚乙二醇能提高二氢卟吩e6水溶性和靶向性，一定程度上提高活性氧的产率，但聚乙二醇接枝二氢卟吩e6纳米药物活性氧的产率仍有待提升，而且聚乙二醇二氢卟吩e6偶联物为了提高活性氧产率，需要提高二氢卟吩e6使用量，而使用量高会导致光敏剂二氢卟吩e6对正常组织的毒副作用增强。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种活性成分二氢卟吩e6给药量更低、且活性氧产率更高的亲水性聚合物修饰二氢卟吩e6得到的两亲性纳米药物，旨在解决现有技术采用聚乙二醇修饰二氢卟吩e6得到的两亲性纳米药物活性氧产率不高，要提高活性氧产率需要提高其载药量从而导致对正常组织毒副作用大的技术的问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其为羟乙基淀粉与二氢卟吩e6通过酯键偶联得到的偶联物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于或等于15％。

优选地，所述的羟乙基淀粉的平均分子量为40～200kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.5。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于8％。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于5％。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量为0.5％-5％。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的偶联物的制备方法，将羧基端活化的二氢卟吩e6与羟乙基淀粉混合后发生酯化反应，纯化后得到所述偶联物。

优选地，所述的制备方法，包括如下步骤：

(1)将二氢卟吩e6的有机溶液、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶混合，在室温搅拌2～4小时后得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液；

(2)将羟乙基淀粉与步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液混合，在20～60℃条件下搅拌反应12～72小时，发生酯化反应得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的混合物；