[发明专利]3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种3,5‑二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法。所述3,5‑二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：将3,5‑二氯苯甲醇与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；所述还原反应结束后，浓缩，制备粗产物；于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取或加入甲苯进行提取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷进行重结晶。该3,5‑二氯苯甲醇的合成方法原料易得、反应条件温和易控、产物易于提纯和产物的收得率高。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法。

背景技术

抑制癌变组织血管生成是治疗实体瘤的一种有效方法。羧胺三唑（CAI）是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一，其具体通过抑制钙离子介导的信号传导途径，从而抑制癌变组织血管生成，降低癌细胞的侵袭力和运动性，影响癌细胞的增殖和转移。

目前，羧胺三唑的合成方法主要参见“吴晓峰，方刚等，抗癌新药L-651582的合成[J]，中国医药工业杂志，2006，37（3）：147-149”，该合成过程中涉及一个重要的中间体——3,5-二氯苯甲醇，其价格昂贵，直接购买会使得羧胺三唑原料药的生产成本大幅提高。在前述文献中，3,5-二氯苯甲醇的合成以3,5-二氯苯甲酸为原料，合成路线如下所示：

3,5-二氯苯甲醇

上述合成路线存在如下缺陷：1）合成过程中对反应条件十分苛刻，如控温困难，且安全性低，存在易爆危险；2）收得率低，仅为75%左右；3）分离提纯步骤繁琐，残留物较多。

因此，为了使羧胺三唑原料药的全合成工艺能更适用于工业化大规模生产，亟需克服上述现有技术的缺点。

发明内容

基于此，本发明提供一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法。该3,5-二氯苯甲醇的制备方法反应条件温和易控、生产安全性高、产物的收得率高且易于提纯。

具体技术方案如下：

一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：

将3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；在还原反应结束后浓缩，制备粗产物；

于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取或加入甲苯进行提取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷或正庚烷进行重结晶。

在其中一个实施例中，所述3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1:(1.1~1.5) : (0.2~0.8)。

在其中一个实施例中，所述回流的温度为40℃~70℃。

在其中一个实施例中，所述溶剂为四氢呋喃。

在其中一个实施例中，所述盐酸水溶液的质量浓度为1%~5%。

在其中一个实施例中，所述盐酸水溶液与所述甲苯的质量比为(0.7~1):1。

在其中一个实施例中，所述重结晶在5℃~50℃温度条件下进行。

本发明还提供了一种羧胺三唑中间体的制备方法，包括如下步骤：

（1）按照如上所述的制备方法制备3,5-二氯苯甲醇；

（2）所述3,5-二氯苯甲醇与二甲基叔丁基氯硅烷在催化剂的作用下进行反应，制备3,5-二氯苄基叔丁基硅醚；

（3）所述3,5-二氯苄基叔丁基硅醚与对氯苯甲酰氯在催化剂的作用进行反应；所得反应物进行脱硅醚保护基反应，制备羧胺三唑中间体；