[发明专利]大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

本发明涉及大麻二酚衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的嘧啶衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

技术领域

本发明涉及大麻二酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备药物中的应用。

背景技术

大麻(Cannabis sativa L.)为桑科大麻属一年生草本植物，起源于中亚和东亚，广泛分布于美国、印度、巴西等地。大麻的药用历史悠久，但成瘾性和精神致幻作用，使其临床应用受到极大限制。大麻包含数百种不同的化学物质，大约有70多种成分被称为大麻素，主要包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)及其同系物等，其中大麻二酚(CBD)含量最高。CBD不但能拮抗THC所引发的精神活性，而且具有广泛的治疗特征，对神经疾病包括焦虑、精神分裂、成瘾、神经退行性疾病、新生儿低氧缺血性脑病、癫痫均具有明显的改善作用，另外在抗肿瘤、抗炎、肝肝保护、疼痛、抗焦虑、抗失眠、抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗氧化、神经保护的治疗上，也表现出很好应用前景。

发明内容

本申请的目的是提供大麻二酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备药物中的应用。

本申请的一个或多个实施方式提供大麻二酚衍生物，其在具有良好药理活性的同时，具有更高的生物利用度(例如口服生物利用度)和更长的半衰期，给药后能够显著减少非活性或者毒性代谢产物的产生，同时延长药物作用时间、表现出更优的药代动力学特征、且降低毒副作用。

本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：

其中，

R₀选自甲基、-CH₂OH、-C(＝O)OC_1-6烷基、-C(＝O)NR^b1R^b2或者羧基，且R₀至少一个氢原子被氘原子取代，且当R₀选自-CD₂H或者-CD₃时，R不是-(CH₂)₄CH₃；；

X选自氢、氘、羟基、C_1-6烷基或者卤素；

R₁选自C_1-6烷基、C_3-8碳环基或者C_2-6烯基，所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8碳环基任选进一步被1至3个选自卤素、羟基、C_3-8碳环基或者C_1-6烷基的取代基所取代，R₁任选被1个或者多个氘原子取代；

R₂、R₃各自独立地选自氢、羟基或者C_1-6烷氧基，R₂、R₃各自独立地任选被1个或者多个氘原子取代，且其中R₂、R₃中的至少有一个不为H；

r选自0、1、2或者3；

n选自0、1或者2；

Y选自氢、羧基、C_1-6烷基或者卤素，Y任选被1个或者多个氘原子取代；