[发明专利]鹅膏素及其衍生物的合成

说明书

本发明涉及鹅膏素及其衍生物的化学合成。本发明还涉及鹅膏素合成的中间产物。

本发明涉及鹅膏素及其衍生物的化学合成。本发明还涉及鹅膏素合成的中间产物。

发明背景

本发明的目的是提供化学合成鹅膏素或其衍生物的手段和方法。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。

发明概述

本发明的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法

其他方面涉及鹅膏素合成的中间产物。

附图简要说明

图1二肽合成砌块H-Asp(OAll)-Hyp-OFm°HCl(3)的合成。

图2脱氧鹅膏素的合成。

发明详述

术语和定义

从氨基端到羧基端给出氨基酸序列。序列位置的大写字母是指单字母代码中的L-氨基酸(Stryer，Biochemistry，第3版p.21)。氨基酸序列位置的小写字母是指相应的D-或(2R)-氨基酸。

本说明书上下文中的术语AA涉及氨基酸。

本说明书上下文中的术语“保护基”涉及共价连接至官能团(特别是本文讨论的分子的羧酸部分、氨基部分或羟基部分)的部分，其可选择性地连接至官能团并选择性地移除而既不影响保护基所连接的分子的碳主链的完整性或手性取向，也不裂解与分子所连接的其他保护基连接的特定其他保护基。

本说明书上下文中的术语“脱保护剂”涉及能够裂解特定保护基的试剂。本领域技术人员能够根据保护基选择脱保护剂。保护基可裂解的条件设立脱保护剂，例如如果保护基在酸性条件下可裂解，则脱保护剂是酸。

在本说明书的上下文中，术语“预活化的羧基”涉及羧基部分被反应成对胺基团的亲核攻击敏感以形成肽键的活性酯。

在本说明书的上下文中，术语“预活化的氨基”涉及为了形成肽键而与具有增加的亲核性的N-三甲基甲硅烷基胺反应以攻击羧酸部分的氨基。

现代保护基化学的全面综述，特别是与本文公开的化合物有关的综述，可在PeterG.M.Wuts，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，Wiley 2014中获得。

US 6693178 B2-“Protecting groups useful in the synthesis ofpolysaccharides，natural products，and combinatorial libraries”和US 20160024143A1-“Deprotection method”援引加入本文。

有机化学的标准惯例(其中化学式中的非指定位置被认为是饱和碳)在本文中遵循。

本发明的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法

其中

a)在反应步骤(a)中，使式(IIa)的化合物

与肽键形成试剂反应，

特别地与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓(imidazolinium)试剂、磷鎓盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂和膦酸的偶联试剂反应，