[发明专利]作为TRPA1抑制剂的噻吩并嘧啶酮

说明书

本发明涉及噻吩并嘧啶酮及其作为TRPAl活性抑制剂的用途、含有其的药物组合物，以及使用其作为用于治疗和/或预防纤维化疾病、炎性及自体免疫疾病及CNS相关疾病的药剂的方法。

技术领域

本发明涉及噻吩并嘧啶酮及其作为TRPA1活性抑制剂的用途、含有其的药物组合物，以及使用其作为用于治疗和/或预防纤维化疾病、炎性及自体免疫疾病及CNS相关疾病的药剂的方法。

背景技术

瞬时受体电位通道(TRP通道)为一组主要位于众多哺乳动物细胞类型的质膜上的电压闸控离子通道。存在大约30个分类为以下群组的结构上相关的 TRP通道：TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP及TRPV。瞬时受体电位阳离子通道亚族A成员1(TRPA1)(也称为瞬时受体电位锚蛋白1)为 TRPA基因亚族的唯一成员。在结构上，TRPA通道为通过多个N端锚蛋白重复序列(在人类TRPA1的N端中约14个)表征，其产生了锚蛋白的“A”命名 (Montell,2005)。

TRPA1高度表达于服务皮肤及肺两者的背根及结节神经节中的感官神经元的质膜中以及小肠、结肠、胰脏、骨骼肌、心脏、大脑、膀胱及淋巴球中(https://www.proteinatlas.org/)以及人类肺纤维母细胞中。

TRPA1以产生躯体感觉模态，诸如疼痛、冷及瘙痒的环境刺激传感器著称。TRPA1通过多个反应性亲电子刺激(例如，异硫氰酸烯丙酯、反应性含氧物种)以及非反应性化合物(例如，依色林(icilin))活化，其涉及与哮喘相关的咳嗽、慢性肺阻塞性疾病(COPD)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)或病毒后咳嗽或针对慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽。 (Song及Chang,2015；Grace及Belvisi,2011)。基于展示咳嗽诱导的TGF-β升高的研究，TRPA1抑制剂适用于治疗IPF，其中咳嗽由于咳嗽与肺损伤之间的关系而高度流行(Xie等人,2009；Froese等人,2016；Tschumperlin等人,2003； Yamamoto等人,2002；Ahamed等人,2008)。TRPA1拮抗剂抑制通过咳嗽触发物触发的钙信号传导，诸如香烟烟雾提取物(cigarette smoke extract；CSE)氧化应激、炎性介质释放及下调的抗氧化基因表达(Lin等人,2015；Wang等人, 2019)。TRPA1拮抗剂在异位性皮炎(Oh等人,2013；Wilson等人,2013)、接触性皮炎(Liu等人,2013)、牛皮癣相关的瘙痒(Wilson等人,2013)及IL-31依赖性瘙痒(Cevikbas等人,2014)的研究中有效。人类TRPA1的功能获得与家族性间歇性疼痛综合征相关(Kremeyer等人,2010)。TRPA1拮抗剂在偏头痛相关的触摸痛的行为模型中有效(Edelmayer等人,2012)。当与使健康牙齿受神经支配的三叉神经神经节中的TRPA1表达相比时，在使损伤牙齿受神经支配的三叉神经神经节中TRPA1选择性增加(Haas等人,2011)。已知包括异氟醚的若干种麻醉剂为(Matta等人,2008)TRPA1激动剂，从而为用于减轻术后疼痛的 TRPA1抑制剂提供基本原理。用TRPA1拮抗剂治疗的TRPA1基因敲除小鼠及野生型小鼠展示抗焦虑样及抗抑郁样表现型(de Moura等人,2014)。基于展示 AMPK与TRPA1之间的反向调节的机制关系的研究，预期TRPA1抑制剂有益于治疗糖尿病神经病变(Hiyama等人,2018；Koivisto及Pertovaara,2013；Wang 等人,2018)。与野生型小鼠相比，TRPA1基因敲除小鼠展现较小心肌梗塞尺寸(Conklin等人,2019)。TRPA1基因敲除及药理干预抑制小鼠中TNBS诱导的结肠炎(Engel等人,2011)。在小鼠大脑局部缺血模型中，TRPA1基因敲除及 TRPA1拮抗剂减少髓鞘损伤(Hamilton等人,2016)。尿酸盐晶体及关节发炎在痛风的单钠尿酸盐小鼠模型中的TRPA1基因敲除小鼠中减少(Moilanen等人, 2015)。大鼠中的TRPA1缺失在急性痛风红肿的大鼠模型中改善了关节发炎及痛觉过敏(Trevisan等人,2014)。TRPA1的活化引发骨关节炎软骨细胞中的发炎反应(Nummenmaa等人,2016)。TRPA1抑制及基因缺失减少骨关节炎小鼠软骨细胞及鼠类软骨中的炎性介质(Nummenmaa等人,2016)。最后，TRPA1 基因敲除小鼠在MIA诱发的膝部肿胀模型中展现骨关节炎肢体上的负重改善(Horvath等人,2016)。TRPA1在膀胱上皮大鼠(Du等人,2007)中及患有膀胱出口梗阻(Du等人,2008)的患者中差异性地表达。TRPA1受体调节在脊髓损伤的大鼠模型中减弱膀胱过度活性(Andrade等人,2011)，且TRPA1拮抗剂的鞘内给药减轻患有高反射性排尿(hyper-reflexia micturition)的大鼠的环磷酰胺诱导的膀胱炎(Chen等人,2016)。