[发明专利]用于治疗葡萄膜炎的眼用组合物

说明书

本发明提供了用于治疗葡萄膜炎的药物组合物，所述药物组合物包含溶解于半氟化烷烃的环孢菌素。

说明书

背景技术

葡萄膜炎是葡萄膜(眼睛的中层)的炎症。葡萄膜位于巩膜、眼睛的白色外层和眼的内层(称为视网膜)之间，由虹膜、睫状体和脉络膜组成。

根据受影响的眼睛的部位，葡萄膜炎分为：眼睛前部的葡萄膜炎(前葡萄膜炎)，其可以引起发红和疼痛；眼睛中间的葡萄膜炎(中间葡萄膜炎)，其可以引起飞蚊症和视力模糊；眼睛后部的葡萄膜炎(后葡萄膜炎)，其可以引起视力问题。葡萄膜炎有时可以影响眼睛的前部和后部两者，并且这被称为全葡萄膜炎。

眼睛前部的葡萄膜炎是最常见的葡萄膜炎类型，约占四分之三的病例。前葡萄膜炎主要位于眼睛的前段，包括虹膜炎(仅前房中的炎症)和虹膜睫状体炎(前房和前玻璃体中的炎症)。后葡萄膜炎通常是指脉络膜视网膜炎。这些炎症的炎症产物(即细胞、纤维蛋白、过量蛋白质)通常在眼睛的液体空间(即前房、后房和玻璃体空间)中发现并且渗入迫近参与炎症反应的组织中。

葡萄膜炎也可以根据持续时间来描述：急性葡萄膜炎，其发展迅速并且在三个月内改善；复发性葡萄膜炎，炎症反复发作，间隔数月的间期；慢性葡萄膜炎，其中炎症持续时间较长，并且在停止治疗后三个月内复发。

根据病原学标准，葡萄膜炎进一步分为三大类：传染性(例如，细菌、病毒、真菌)；非传染性(例如，已知系统性关联、无已知系统性关联)；伪装性(例如，瘤的)。

皮质类固醇和免疫抑制剂被描述为葡萄膜炎的治疗选择。类固醇的局部施用伴随着副作用，像眼内压升高、易感染、角膜和巩膜伤口愈合受损、角膜上皮毒性和晶体性角膜病变。重要的是定期监测局部使用皮质类固醇的患者，以评估对疗法的反应以及副作用的发展。下表报告了通常可得的局部皮质类固醇制剂。

免疫抑制药物可以分类为抗代谢药、T细胞抑制剂和烷化剂。抗代谢药包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯。T细胞抑制剂包括环孢菌素、他克莫司、伏环孢素(voclosporin)和西罗莫司。烷化剂包括环磷酰胺和苯丁酸氮芥。剂量为2.5-5mg/kg/天的环孢菌素(Neoral)的全身施用与肾功能障碍、震颤、多毛症、高血压、牙龈增生相关。此外，免疫抑制药物可能需要数周才能产生效果，因此眼部炎症的初始疗法典型地包括高剂量的全身性类固醇。免疫抑制疗法可以在严重病例中与皮质类固醇同时开始，或在慢性葡萄膜炎病例中4-8周后逐渐减少口服皮质类固醇期间开始(K.Babu等人,IndianJ.Ophthalmol.；2013年6月；61(6):277-283)。

环孢菌素已经被用于治疗炎性病症。至少在美国，环孢菌素可以作为经批准的药物以眼用(o/w)乳剂的形式获得已经指示此产品增加患者的泪液产生，据推测所述患者的泪液产生由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而受到抑制。

Prabhu SS等人,Br.J.Ophthalmol.2016；100:345-347，描述了一项研究的结果，其中施用局部环孢菌素A乳剂0.05％用于治疗同时接受常规治疗的患者的前葡萄膜炎。

Daull等人在Cornea,第32卷,第3期,2013年3月中描述了一项研究，在所述研究中将滴注不含防腐剂的环孢菌素阳离子和阴离子乳剂后环孢菌素A(CsA)在兔的眼部和全身分布与进行了比较。

US 4649047描述了一项研究，在所述研究中将橄榄油中的环孢菌素施用至兔的眼睛。描述了在不同的眼部组织中发现的环孢菌素水平。

WO 2011/073134 A1描述了包含环孢菌素和作为液体媒介物的半氟化烷烃的溶液形式的药物组合物，其可以施用至患者的眼睛，诸如用于治疗干燥性角膜结膜炎，例如在作为助溶剂的乙醇存在下包含半氟化烷烃1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中的环孢菌素的组合物。然而，WO 2011/073134 A1没有描述葡萄膜炎的治疗。