[发明专利]砜吡草唑的制备方法和中间体

说明书

本发明提供一种方法，所述方法包括使吡唑硫甲基化的步骤以在吡唑环的4位生成R₂‑C(O)‑S‑CH₂‑官能团。该方法可用于制备砜吡草唑。本发明还提供式(III)的中间体。

砜吡草唑(pyroxasulfone)是一种强效萌芽前除草剂，其属于3-([(杂)芳基]甲磺酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑类。它具有如下化学结构：

砜吡草唑[化学名：3-([5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲磺酰基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑]首次记载于WO 2002/062770(≡EP 1364946)中。其作为水分散颗粒和悬浮浓缩剂市售可得。

砜吡草唑的一种有用的前体是式I的相应硫化物：

式I的硫化物经氧化要么直接转化为砜吡草唑，要么通过相应亚砜转化为砜吡草唑。式I的硫化物的合成报告于WO 2004/013106(≡EP1541561)中，其中使用硫脲将硫化物官能团结合到分子中。硫脲和4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑的反应使溴置换，然后生成2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异硫脲的氢溴酸盐形式(EP 1541561的实施例10)。然后，在碱的存在下，该盐与3-氯-5,5-二甲基-2-异噁唑啉结合，得到式I的硫化物(EP 1541561的参考实施例1)。

从上述化学结构中可发现，式I的硫化物由两个关键片段组成，异噁唑和吡唑环，这两个片段通过-S-CH₂-桥接在一起。发明人当前发现了一种短且简练的合成路径来制备式I的硫化物；实际上，该新型合成路径可用于更广泛的式I的硫化物类别：

其中R₁是C₁-C₃烷基。如上文所指出，R₁优选为甲基。式I的硫化物(R₁为甲基)的化学名称为3-[[[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]硫代]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑}。

式I的硫化物可通过一类式III的硫酯中间体通过合成获得：

其中R₁是C₁-C₃烷基，R₂是含α氢的基团(例如，Y₂Y₁H*C*-，其中α碳和α氢标记有星号，例如，R₂是-CH₃或-CH₂C₆H₅)，并且R₃选自氢和可直接转化成-CHF₂的C₁基团，如下文详述。

特别优选其中R₂是甲基且R₃是氢的式III的硫酯，即其中R₁也是甲基的式3的硫代乙酸酯：

式I的硫化物的合成路径如下详述：

方案A

通用合成路径缩减为下列优选的方案(即，R₁＝R₂＝甲基；R₃＝H)：

可看出该合成路径包含两个备选路线：

II→III→IV→I(例如，2→3→4→1)；或