[发明专利]组合疗法方法、组合物和试剂盒

说明书

本发明涉及组合，所述组合包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R₁、R₂和R₃具有特定含义；和(b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R₅和R₆具有特定含义，ii)鞘氨醇‑1‑磷酸受体抑制剂(S1PR调节剂)，和iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。公开了特定的组合和单一药物组合物以及多部分试剂盒。这些组合、单一药物组合物和多部分试剂盒用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。

本申请要求2019年7月3日提交的欧洲专利申请EP19382566.8的权益。

技术领域

本发明涉及神经疾病领域，并涉及使用组合疗法治疗神经疾病的特定方法。

背景技术

能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症可以包括但不限于各种中枢神经系统(CNS)疾病，如多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病(Balodisease)、谢耳德病(Schilder’s disease)、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即，赫斯特病(Hurst’s disease))和马尔堡病(Marburg disease)(即，急性MS)。

MS是一种中枢神经系统(CNS)的退行性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击并损伤轴突和神经纤维周围的髓鞘保护鞘，从而导致严重残疾。MS的特征在于脱髓鞘、多灶性炎症、反应性胶质增生以及少突胶质细胞和轴突丧失。患有MS的人通常会经历三个临床病程：复发性-缓解型MS(RRMS)、继发性-进展型MS(SPMS)、原发性-进展型MS(PPMS)。RRMS是最常见的病程，其影响大约85％患有MS的人，并且其特征在于使神经功能恶化的明确定义的发作(即，复发)。这些复发之后是部分或完全恢复期，在此期间症状部分或完全改善，并且没有疾病进展。大多数患有RRMS的人最终将转变到SPMS，这意味着在经历一段时间的复发和缓解后，该疾病将开始更稳定地进展，有或无任何复发。PPMS影响约10％患有MS的人，并且其特征在于从一开始神经功能就持续恶化，其中没有明显的复发或缓解。MS的症状、严重程度和病程将取决于受损髓鞘的部位和脱髓鞘程度而改变。

NMO(也称为德维克病(Devic’s disease)或德维克综合征(Devic’s syndrome))或NMO谱障碍(NMOSD)是CNS的自身免疫性障碍，其中免疫系统细胞和抗体错误地攻击和破坏视神经、大脑和脊髓中的星形胶质细胞，从而诱导继发性脱髓鞘和轴突丧失。视神经损伤导致视神经炎，其产生导致疼痛和视力丧失的肿胀和炎症。脊髓损伤导致腿部或手臂的无力或瘫痪、感觉丧失，以及膀胱和肠道功能问题。因为这两种疾病具有相似的症状并且可能导致视神经炎和脊髓炎的发作，因此NMO可能与MS混淆，并且直到最近，还被认为是MS的严重变体。然而，最近的研究表明，NMO病和MS是不同的疾病。

视神经炎是一种视神经的脱髓鞘炎症，其可能由多种不同情况导致，但通常与MS和NMO相关。炎症可能导致视力丧失或甚至失明，通常是因为覆盖视神经的髓鞘肿胀和破坏。视神经炎的症状包括视力模糊、颜色变暗、眼睛移动时疼痛、盲点和对比敏感度丧失。

目前尚无治愈MS的方法。可用的治疗是针对患有复发型MS患者的子集，其包括RRMS，以及患有经历复发的SPMS的那些患者。美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗的大多数都是免疫调节药物，其降低复发频率并延缓MS的进展。然而，这些治疗仅部分有效，并且仅靶向免疫系统激活，而不发挥神经保护或再生作用。此外，当前疗法与显著的副作用(如不良免疫反应或严重的机会性感染)相关。