[发明专利]可交联水凝胶组合物

说明书

一种可交联水凝胶组合物，包含水性基础载体组合物和可交联水凝胶前体，其中水性基础载体组合物包含一种或更多种聚合物和一种或更多种纳米颗粒，其中一种或更多种聚合物被选择性地吸附至一种或更多种纳米颗粒，以及其中一种或更多种聚合物和一种或更多种纳米颗粒形成剪切稀化且自恢复的水凝胶，以及其中一种或更多种聚合物和一种或更多种纳米颗粒各自以单独使用的一种或更多种聚合物和纳米颗粒均不形成水凝胶的浓度包含在可交联水凝胶组合物中，特征在于可交联水凝胶前体不会被选择性地吸附至一种或更多种纳米颗粒，以及特征在于可交联水凝胶前体和一种或更多种纳米颗粒不形成瞬态剪切稀化且自恢复的水凝胶，以及进一步特征在于可交联水凝胶前体以单独使用的可交联水凝胶前体不形成水凝胶的浓度包含在可交联水凝胶组合物中。

技术领域

本发明涉及可交联水凝胶及其用作直写成型(direct ink writing，DIW)中的墨的用途或其作为可注射载剂的用途，所述水凝胶表现出剪切稀化以及自恢复。

背景技术

水凝胶是通常为亲水的聚合物链的网络，其中水形成聚合物链分散在其中的相。实例包括植物或动物的生物高分子(例如胶原蛋白、藻酸盐、透明质酸)或者合成聚合物例如聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)。

水凝胶可以用于若干应用，并且特别地可以用于生物、生物医学或药物应用，其中水凝胶可以用作用于组织工程的支架、伤口修复材料、可注射缓释制剂中的载剂或者用作生物模型。

在所述应用中，水凝胶通常经由若干种技术(例如增材制造(additivemanufacturing，AM))实现一定的形状，这使得能够实现水凝胶的自由形状和精确沉积，从而能够按需制造物体。或者，可以将含有细胞或药物的水凝胶直接注射到医学应用的有形部位以形成例如局部储存体，通过所述局部储存体，细胞可以向外迁移或向所述局部储存体迁移，或者药物被可控地释放。

经由AM高效制造生物材料物体需要合适的墨。这样的墨需要满足由AM技术限定的与材料粘度、流动性、自恢复速率和凝胶化动力学相关的特定物理约束。目标应用通常引入额外的设计参数。例如，在组织工程中，墨应该与活细胞相容，同时在药物递送中，墨应该能够实现分子疗法的控释。迄今为止，存在一系列适合特定AM技术和/或应用的墨，从而能够提供可以用于组织修复、用于体外药物筛选和疾病建模、或者用于设计患者特异性药物释放体系(drug delivery system，DDS)的结构。

直写成型(DIW)是特别用于生物制造应用的主要AM技术之一。DIW通过经由活塞驱动、气动驱动或螺杆驱动的机器挤出材料墨，分配在限定的位置以制造最终的3D结构来工作。通常，适合于DIW的墨必须表现出在挤出期间的剪切诱导流动(即剪切稀化)和用于在沉积之后的形状保持的快速材料重新形成(即自恢复)。另一方面，剪切诱导流动和紧接在沉积之后的形状保持也是在可以用于持续药物释放和递送的可注射制剂中所期望的特性。

虽然使水凝胶有效地实现一定形式是重要的，但水凝胶结构在预期使用的环境(例如水性环境和/或生物环境)中的长期形状保持和/或结构完整性同等重要。

US2017/0319506 A1公开了包含纳米颗粒和一种或更多种形成凝胶的聚合物的剪切稀化且自恢复的聚合物纳米颗粒(polymer nanoparticle，PNP)凝胶。该凝胶可以用于生物医学应用，例如用于体外或体内研究的药物递送体系。

然而，当US2017/0319506 A1的凝胶暴露于水性环境例如水或缓冲溶液中时，它们会迅速受腐蚀并分解，从而限制了它们在水性环境或生物环境中的使用，并且特别是在长期药物筛选和疾病建模中或在储库制剂(depot formulations)中的使用。

因此，期望提供这样的墨：所述墨在其应表现出剪切稀化、自恢复的意义上适合于DIW，并且此外所述墨允许制造在水性环境中具有延长的结构稳定性的结构，并因此可以使得它们在体外应用和体内应用中在长期药物筛选和疾病建模二者中或在延长释放制剂中的使用变得可能。

发明内容