[发明专利]和厚朴酚晶型、无定形及其制备方法

说明书

本发明提供了和厚朴酚晶型A、晶型B、晶型C和无定形及其制备方法，所述方法包括：将和厚朴酚溶解于正庚烷中，室温静置过夜，析出的结晶即为和厚朴酚晶型A；和厚朴酚晶型A加热后降至室温，所得固体为和厚朴酚晶型B；将和厚朴酚晶型A加热至熔融状态，然后置于骤冷温度下，析出的结晶即为和厚朴酚晶型C；将和厚朴酚晶型A用DMSO/H₂O体系反溶剂添加得到的油状物即为和厚朴酚无定形。本发明的和厚朴酚晶型A、晶型B和晶型C溶解性好，稳定性好，引湿性低，能够长期储存，可重复性好，适合药物开发；本发明的和厚朴酚无定形溶解性好，适合药物制剂的开发。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及和厚朴酚晶型、无定形及其制备方法。

背景技术

和厚朴酚，英文名为Honokiol，化学名为3',5-二-2-丙烯基-1,1'-联苯-2,4'-二酚，结构式如下式(I)所示：

和厚朴酚是从厚朴Magnolia officinalisRehd.et Wils.的皮中提取分离出来的一种具有广泛生物活性的小分子化合物，其主要生物活性包括抗微生物、抗氧化、抗焦虑、抗抑郁和抗血栓。近年来越来越多的研究显示和厚朴酚有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤效应具有多靶点、多效应、毒副作用低的特点。动物试验证明和厚朴酚对多种生长迅速的肿瘤有抑制作用，具有很广的的抗瘤谱，其作用机理是通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和增值，并抑制肿瘤新生血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。

药物晶型研究是新药研究中的重要内容之一。因此，研制和开发在理化性质和生物利用度等方面更优异的和厚朴酚相态具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种在溶解性、稳定性、引湿性等方面更优异的和厚朴酚晶型。

在本发明的第一方面中，提供了一种和厚朴酚晶型，以下称为和厚朴酚晶型A，使用Cu-Kα辐射，本发明的和厚朴酚晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.79°±0.2°，9.10°±0.2°，13.97°±0.2°，14.97°±0.2°，17.54°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，使用Cu-Kα辐射，本发明的和厚朴酚晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.79°±0.2°，9.10°±0.2°，13.97°±0.2°，14.97°±0.2°，17.54°±0.2°，20.61°±0.2°，22.08°±0.2°，24.01°±0.2°处具有特征峰。

非限制性地，本发明的和厚朴酚晶型A具有如图1、图3-图9所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

非限制性地，本发明的和厚朴酚晶型A具有如图2所示的热重分析(TGA)/差示扫描量热分析(DSC)图谱。

本发明还提供了和厚朴酚晶型A的制备方法，包括：

方法一：采用重结晶法制备和厚朴酚晶型A

将和厚朴酚溶解于78℃～85℃有机溶剂中得到和厚朴酚溶液，将所述和厚朴酚溶液迅速倒入另一容器中，室温静置过夜，离心收集固体，即得，

其中所述有机溶剂为正庚烷、石油醚、环己烷、正己烷、甲苯、DCM、DMSO、NMP、三氯甲烷、甲醇/水，或乙醇/水；

方法二：采用气固渗透法制备和厚朴酚晶型A

将和厚朴酚置于容器中，再在另一容器中加入有机溶剂，将含有和厚朴酚的容器敞口置于含有有机溶剂的容器中，密封，室温下静置(至和厚朴酚表面略潮湿)，离心收集固体，即得，

其中所述有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或乙腈；

方法三：采用气液渗透法制备和厚朴酚晶型A