[发明专利]一种膀胱灌注药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种膀胱灌注药物组合物，包括免疫佐剂的可溶性盐和能引起免疫原性细胞死亡的化药。可用于膀胱癌治疗或用于其治疗的药物组合物。免疫佐剂的可溶性盐与能引起免疫原性细胞死亡的化药作为膀胱灌注药物联用时，能够在减少化药副作用的同时，产生协同抗癌作用，降低癌症转移及复发概率，免疫佐剂的存在促使大量巨噬细胞在膀胱的肿瘤组织周围富集，在ICD药物发挥初步化疗及免疫激发作用后巨噬细胞可吞噬大量肿瘤细胞外游离的化疗药物，能够减少化疗药物对正常组织的损伤，从而降低ICD类化药的系统性毒副作用。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗的药物领域，尤其涉及膀胱灌注药物组合物及其制备方法和药物应用。

背景技术

膀胱癌是常见的泌尿系统肿瘤，虽然与肺癌和胃肠道肿瘤相比，膀胱癌具有较低的发病率和死亡率，但其高复发率已使膀胱癌成为临床治疗费用最高的癌症之一。膀胱癌经尿道肿瘤切除术后灌注化疗为膀胱癌治疗的首选方案，但目前灌注治疗的临床绝对缓解率低、肿瘤复发率高、毒副作用大、病人预后差。同时，近年来我国膀胱癌发病率呈逐年上升趋势，高于世界平均水平，且近30年来新型灌注小分子药物研究缓慢，我国面临严峻的膀胱癌预防治疗临床难题。

研究表明一些化疗药物可以通过诱导肿瘤细胞发生凋亡或其他程序性死亡诱导具有免疫原性的蛋白分子在细胞表面表达，随后激发机体抗肿瘤免疫反应，这一现象被称为肿瘤免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)。因而有可能是制备和改良化疗-免疫联合治疗药物体系的途径之一。目前，在临床应用中只有少数临床相关药物已被证明能够引发ICD现象。这些药物主要包括：(1)阿霉素和蒽环类药物，这些药物已用于治疗小细胞肺癌等癌症；(2)表阿霉素，一种许可用于乳腺癌患者的蒽环类药物；(3)伊达比星，一种目前用于治疗急性髓细胞白血病的蒽环类药物；(4)米托蒽醌，被批准用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和前列腺癌患者的蒽环类药物；(5)博来霉素，被用于治疗睾丸癌、头颈部、宫颈和外阴的鳞状癌姑息性治疗的糖肽抗生素；(6)万珂硼替佐米，用于多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤患者的蛋白酶体抑制剂；(7)奥沙利铂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸组合使用，用于晚期结直肠癌的治疗。然而目前发现绝大多数ICD药物并不能高效持续的对肿瘤细胞发挥促免疫杀伤作用，因为并不是有了肿瘤相关抗原免疫细胞就能有效的识别并杀死癌细胞。真正发挥作用，能追击消灭癌细胞的是免疫细胞中的杀伤性T细胞，所谓杀伤性T细胞是被激活的T细胞。T细胞需要抗原呈递细胞(APC)摄取、处理并将这些抗原呈递给自己之后才能被激活真正发挥效应，而抗原呈递细胞则需要免疫佐剂的帮助，才能更有效的将抗原呈递出去。

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一种模式识别受体，作为固有免疫系统的重要组成部分，其作用是感知和识别病原体相关分子模式(PAMPs)。10个哺乳动物TLR以及它们的激动剂已被发现报道。例如，咪喹莫特(R837)和免疫刺激剂寡核苷酸CpG分别识别、刺激TLR7和TLR9，合成免疫调节剂R848(resiquimod)可激活TLR7和TLR8。大量研究报道TLRs激动剂具有免疫佐剂的作用，肿瘤治疗应用潜力巨大，但其有效性和应用性受到其促炎症因子及细胞因子的系统性释放副作用的限制。因此，TLR7作为配体的体内治疗主要集中在抗病毒或抗肿瘤局部治疗等TLR7作为免疫佐剂靶点的应用中。

单纯的灌注化疗对膀胱癌进展抑制效果不好、易产生毒副作用和不良反应，病人易耐受且预后不理想。如何提高膀胱灌注化疗的治疗效果是膀胱灌注治疗技术中的一大课题。

发明内容