[发明专利]一种8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法

说明书

本发明涉及一种8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法。本发明以水杨酰胺为原料与草酰氯反应生成中间体2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4(3H)‑二酮，该中间体和8‑溴辛酸乙酯反应得到8‑(2,4‑二羰基‑2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑3(4H)‑基)辛酸乙酯，经氢氧化钠水解后酸化得到8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸，之后和氢氧化钠反应得到最终产物，即8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。本发明避免了羰基二咪唑的使用从而避免了含咪唑的废水产生，废水处理成本降低，生产成本降低，反应能耗低，副产物较少，收率高，工艺简洁，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法。

背景技术

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，能够促进药物在胃肠道上皮细胞的吸收，有效的应对了口服多肽类药物吸收的障碍，具有较好的应用前景。

中国专利CN 108689876 A报道了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该专利以水杨酰胺与羰基二咪唑为起始原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，再经多步反应得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。该专利在世界专利W0 00/46182及中国专利CN 104974060 A的基础上，将对人体危害巨大的反应物氯甲酸乙酯替换成毒性相对较小的羰基二咪唑，但该专利使用的羰基二咪唑在反应后会产生咪唑，对环境尤其是水体会造成危害，从而使得废液处理难度较大，成本较高，同时羰基二咪唑的原子经济性较低，不符合绿色化学的理念，因此需要新的制备方法，在更环保的前提下减少成本以适应工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该方法避免使用剧毒物质、减少废水的产生，对人和环境的危害较小，适合工业化放大生产。

本发明的第一个目的是提供了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将水杨酰胺和草酰氯反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；

(2)将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯；

(3)将8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯经氢氧化钠水解后用酸调节pH得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸；

(4)8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸和氢氧化钠反应得到产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。

进一步地，步骤(1)或步骤(2)中，反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。

进一步地，步骤(1)中，反应温度为30～80℃，反应6～10h。

进一步地，步骤(1)中，还包括对产物进行提取的步骤，具体为将水杨酰胺与草酰氯反应完的反应液，旋蒸后水洗过滤得到2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。

进一步地，步骤(2)中，2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯在无水碳酸钾存在的条件下进行反应。

进一步地，步骤(2)中，反应温度为60～80℃，反应2～4h。

进一步地，步骤(2)中，还包括对产物进行提取的步骤，具体为将反应完的反应液加入水中搅拌析晶，过滤、洗涤后得到(8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯)。

进一步地，步骤(3)中，反应温度为100～120℃，反应4～6h。