[发明专利]一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法

说明书

本发明涉及一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法，基于自动化制备装置，该方法通过自动进样，自动取样监测实现(D+EF+GH)三组分的自动化制备，得到全保护的磺达肝葵钠五糖中间体(式I)，实现了磺达肝葵钠五糖中间体的自动化合成，可节省人力，提高效率和生产力，具有较高的安全性和重现性；可直接在线监测，便于优化和监测反应实时状态，同时自动控温能更好满足反应对升降温的需求；采用了“预活化”一釜模式，减少分离次数，操作方便；选取了常用的酯类保护基，具有较高的立体选择性和收率，可使用通用的脱保护方法，对于降低磺达肝葵钠的生产成本和大规模生产具有重要意义。式I中的各取代基定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法。

背景技术

肝素和硫酸化肝素是糖胺聚糖中非常重要的一类线性硫酸化多糖，存在于大多数动物细胞的表面，并在各种生理过程中发挥关键作用，例如抗凝血，抗病毒感染，炎症反应，细胞粘附，细胞生长调节，脂质代谢和肿瘤转移等。磺达肝葵钠(Arixtra,Fondaparinuxsodium)是能与抗凝血酶III特异性结合的最小五糖结构域，结构式如图5所示，五个糖环根据习惯命名依次为D、E、F、G、H环。

磺达肝葵钠是首个也是目前唯一一个人工合成的已上市肝素类寡糖抗凝药物，于2002年上市，商品名叫“安卓”，广泛应用于下肢骨科手术中，预防静脉血血栓事件的发生，2017年全球市场销售额约为1.9亿美元；与其他低分子肝素相比，它具有显著的抗凝血活性、更少的副作用和更长的半衰期，然而超过50步总收率低于0.1％的人工合成使其成为最贵的肝素类药物，极大的限制其广泛应用。自2008年专利到期以来，磺达肝素五糖目前已有众多(3+2)[ChemMedChem 2014,9,1071-1080；J.Org.Chem.2016,81,162-184.]、(4+1)[Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9876–9879.]的汇聚式合成、一釜三组分合成(Org.Chem.Front.2019,6,3116-3120；Org.Lett.2020,22,4638-4642.)和酶法、化学酶法的延伸合成及硫酸化修饰(Science 2011,334,498-501.)，但都需要高度专业化、受到特殊糖化学训练的专业人员在特殊的糖化学实验室完成，耗时费力，这在很大程度上提高了磺达肝素获得的成本，因此目前仍迫切需要更好的策略和技术提高磺达肝葵钠五糖的获得效率。如果能成功使用自动化合成方式高效、快速的得到全保护的磺达肝素五糖中间体，将显著降低磺达肝葵钠的获得成本，对其大规模生产和应用具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法，节省人力，降低了人为因素的影响，提高磺达肝葵钠五糖中间体的获得效率。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法，所述方法应用于一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备装置，所述自动化制备装置包括：反应器、上位机、惰性气体装置、第一活化剂容器、第二活化剂容器、第一样品容器、第二样品容器、第三样品容器、自动进样系统、低温循环装置和磁力搅拌装置；

所述惰性气体装置分别与所述自动进样系统、所述第一活化剂容器、所述第二活化剂容器、所述第一样品容器、所述第二样品容器和第三样品容器连接；所述自动进样系统与所述反应器连接；所述自动进样系统、低温循环装置和磁力搅拌装置均与上位机连接；

所述磺达肝葵钠五糖中间体具有式I所示结构，命名为DEFGH-1；

式I中，R₁为酰基或者硅保护基；R₂和R₆独立地为羧基保护基；R₃和R₄独立地为酰基；R₅和R₇独立地为酰基；X、Y、Z独立地为N₃或者各种带保护基的氨基；