[发明专利]一种治疗癌症的组合物及其应用和药物

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种治疗癌症的组合物及其应用和药物。本发明所述组合物包括SGLT1抑制剂和HER2抑制剂。本发明发现SGLT1与HER2具有相互作用并促进肿瘤的发生发展；同时，靶向HER2的抑制剂与SGLT1抑制剂的组合物具有协同抗肿瘤效应，可将靶向HER2和SGLT1的抑制剂组合物用于癌症治疗和抗癌药物的制备中。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种治疗癌症的组合物及其应用和药物。

背景技术

早在19世纪80年代，科学家就发现HER2蛋白具有将正常成纤维细胞转化为癌细胞的能力，并定义HER2为原癌基因(Shih C,Padhy LC,Murray M, WeinbergRA.Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mousefibroblasts.Nature 1981；290:261–264.)。此后大量的临床实验数据表明大约25-30％的乳腺癌和卵巢癌中存在HER2的基因扩增和蛋白过表达。例如乳腺癌可以有多达25-50个HER2基因拷贝数以及40-100倍的HER2蛋白增量最终在肿瘤细胞表面形成200万个HER2受体，远远高于正常的乳腺导管上皮细胞(Venter DJ,Tuzi NL,Kumar S,GullickWJ.Overexpression of the c-erbB-2oncoprotein in human breast carcinomas:immunohistological assessment correlates with gene amplification.Lancet 1987；2:69–72)。除基因扩增导致的HER2蛋白表达量上调外，近年来研究发现HER2酶活性组成激活型突变也在多种癌症中出现。高突变率(10％)的癌种包括前列腺神经内分泌癌、转移性皮肤鳞状细胞癌和膀胱尿路上皮癌。此外，HER2突变也出现在常见的癌症如肺癌、结直肠癌和乳腺癌中(Connell CM,Doherty GJ.Activating HER2 mutations as emergingtargets in multiple solid cancers.ESMO Open. 2017；2[5]:e000279.)，而且HER2的基因扩增以及组成型酶活性突变通常与肿瘤的不良预后相关。随后的大量研究表明HER2的扩增以及激活型突变是肿瘤细胞生长所依赖的，敲低HER2会抑制肿瘤细胞生长并引起肿瘤细胞死亡 (Faltus T,Yuan J,Zimmer B,Kramer A,Loibl S,Kaufmann et al..Silencingof the HER2/neu gene by siRNA inhibits proliferation and induces apoptosis inHER2/neuoverexpressing breast cancer cells.Neoplasia 2004；6:786–795.)。以上这些研究表明HER2是一个良好的肿瘤治疗靶点。因而围绕HER2这一靶点开发出了以曲妥珠单抗为代表的单抗类HER2抑制剂以及近年来开发的拉帕替尼，来那替尼，涂卡替尼等小分子抑制剂以及基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物。这些药物的单独使用以及与经典化疗药物的联用显著改善了HER2阳性癌症的治疗结局(Baselga J,Cortes J,Kim SB,Im SA,Hegg R,Im YH,et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breastcancer.N Engl J Med.2012；366[2]:109-19)。然而与其他靶向药在治疗癌症中所出现的问题一致，HER2单抗以及TKI类药物通常会出现耐药性，如何克服耐药性增强靶向药的杀伤性成为亟需解决的问题。