[发明专利]酰胺衍生物及其在制备EP4受体拮抗剂中的应用

说明书

本发明公开了一种式I所示的化合物，其可作为PGE2的EP₄受体拮抗剂、抑制酶和细胞增殖，用于治疗与EP₄受体相关的疾病包括癌症、炎性疾病和疼痛等适应症。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种酰胺衍生物及其在制备EP4受体拮抗剂中的应用。

背景技术

前列腺素是一组具有生物活性的脂类化合物，是疼痛、发热和其他炎症或细胞膜损伤相关症状的介质。

前列腺素E2(PGE2)是炎症中主要的二十烷类衍生物，它参与多种生物学过程，包括炎症、疼痛、发热、肾功能、粘膜完整性、痛觉过敏、子宫收缩、骨代谢、血小板功能，血管生成与肿瘤生长和癌症(Trends in Molecular Medicine 2012；18:233–43)。环氧化酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素PGD2、PGE2，PGF2a、前列腺素PGl2和血栓素TXA2的重要酶。前列腺素通过激活7个G蛋白偶联受体(GPCRs)发挥作用，EP1、EP2、EP3和EP4是PGE2介导的激活受体。EP4受体是七个细胞膜膜受体之一，其激活通常与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的增加有关，从而引发多个下游事件。PGE2有助于促炎性免疫反应；然而，PGE2被认为是许多实体瘤形成的免疫抑制环境中的重要成分(Whiteside,Expert Opinion in BiologicalTherapy,2010.10,1019-1035)，肿瘤微环境中持续的水平促进肿瘤的积聚增强多种免疫抑制细胞的活性，包括与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、Treg细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，从而促进肿瘤免疫逃逸。越来越多的证据表明，通过EP4升高cAMP水平是导致免疫细胞免疫抑制的主要信号通路。

前列腺素E受体亚型EP2和EP4通过不同的信号模块促进Thl和Thl 7淋巴细胞的分化和扩张(Nature Medicine,2009,15,633-640；Eur.J.Immunol 2009,39,1301-1312)。如有文献报道了前列腺素E2与白细胞介素23协同作用有利于人类Thl7的扩张(Blood，2008，112，3696-3703)、前列腺素E2通过环腺苷酸和EP2/EP4受体信号调节Thl7细胞的分化和功能(J.Exp.Med.2009,206,535-548)、前列腺素E2(PGE2)通过活化的EP4受体发挥细胞因子放大系统的作用，例如白介素-6(IL-6)，并诱导促炎性T-辅助淋巴细胞(Th1)的分化和扩张(Yokoyama et al.,Pharmacol.Rev.2013,65:1 0 10-52)。

COX2和PGE2的高水平表达与肿瘤转化、细胞生长、血管生成、侵袭、转移和免疫逃避有关。很明显，COX2主要通过PGE2促进肿瘤生长，并且在结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌中上调。与野生型动物相比，EP4基因敲除的小鼠肿瘤发展迟缓，表明宿主免疫细胞中PGE2-EP4信号有促进肿瘤生长的活性(Mutoh M et al.,Cancer Res.,2002,62:28-32)。一直以来，选择性的EP4受体拮抗剂已被证明在各种临床前肿瘤模型中能够减缓肿瘤进展和肿瘤转移，而不影响体外癌细胞的增殖(Yang et al.Cancer Res.,2006,66:9665-9672；Mao Y et al.Clin.Cancer Res.,2014,20:4096-4106)。EP4受体参与多种抗炎、骨髓形成和止血作用。