[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的路线安全性差和收率低的问题，提供一种氟比洛芬的制备方法，包括路易斯酸作用下，将邻氟苯胺或N取代邻氟苯胺和2‑卤代丙酰卤进行酰基化反应，得到中间体式Ⅱ化合物；缩酮催化剂作用下，将式Ⅱ化合物与羰基保护试剂进行缩酮反应得到缩酮物；在酸性催化剂存在下，使缩酮物进行重排反应得到式Ⅳ化合物；在酸性或碱性条件下，再进行水解反应得到式Ⅴ化合物；在重氮化催化剂和相转移催化剂作用下，在酸条件下将式Ⅴ化合物、苯与亚硝酸盐混合进行重氮化反应，重氮化反应结束后，进行水解反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物氟比洛芬。具有反应安全性和收率高的效果。

技术领域

本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氟比洛芬(flurbiprofen)属于丙酸类非甾体类抗炎药,其化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，结构式如下所示：

氟比洛芬是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中疗效最好的，临床上主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。氟比洛芬以其高效的解热、消炎、镇痛疗效，毒性低，副作用小，成为非甾体类抗炎镇痛药的优秀品种，具有广阔的市场竞争力和发展前景。

国内外报道的氟比洛芬主要有以起始物料2-氟-4-溴联苯的联苯类为代表的，经格式反应、与卤代异丙酸酯或盐反应、再酸化，制得氟比洛芬粗品，如中国专利公开号为CN108218667A和CN103012144A等现有文献中报道的就是以上述路线进行合成。但是，该路线的主要问题是：1)虽然，生产2-氟-4-溴联苯的起始物料是邻氟苯胺，但是，其使用价格昂高的金属钯催化剂、溴代试剂和有机硼试剂等原料，且会产生大量副产、重金属残留和增加三废处理成本，综合使得起始原料比较昂贵；2)格式反应的无水无氧反应条件要求苛刻，且稳定性很差，极易水解和自身偶联，难以准确衡量其有效含量。此类反应路线收率低，生产成本较高，最终导致氟比洛芬价格居于高位。

另一类是以苯基衍生物作为原料，以苯乙腈为原料，经硝化、重氮化和还原等10步反应瞎合成氟比洛芬，总收率仅为7％，如现有文献资料中报道的氟比洛芬的合成。又如氟比洛芬合成工艺研究[D]，青岛科技大学，2012中报道的以邻氟苯胺为原料，经溴代、重氮化、偶联、格式反应等7个步骤，使用溴素或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)做溴代反应，其选择性差，产生较多副产物，给分离纯化和三废处理带来很大压力；而采用1，5-二溴-3，3-二甲基海因(DBDMH)时，虽然，其选择性高，但是操作繁琐，且原料价格很贵。综上，现有文献报道的路线合成方法中，普遍存在路线长、反应条件苛刻、副产物多和分离与纯化困难等问题，使得最终产物的总收率很低，无法满足放大的需要，不适合工业化生产。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种氟比洛芬的制备方法，解决的问题如何提供一种新的路线且安全性高，以及具有高产物收率。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在路易斯酸的作用下，将邻氟苯胺或N取代邻氟苯胺和2-卤代丙酰卤进行酰基化反应，得到相应的中间体式Ⅱ化合物；

所述N取代邻氟苯胺选自邻氟乙酰苯胺、邻氟苯胺、邻氟硝基苯、Boc-邻氟苯胺或邻氟丙酰苯胺；

上述式Ⅱ中，R₁选自乙酰基、丙酰基、H或Boc基；所述X为2-卤代丙酰卤中对应的卤素；

B、在缩酮催化剂的作用下，将式Ⅱ化合物与羰基保护试剂进行缩酮反应得到缩酮物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅲ化合物中的R选自甲基、乙基或NPG；