[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

权利要求书

1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在路易斯酸的作用下，将邻氟苯胺或N取代邻氟苯胺和2-卤代丙酰卤进行酰基化反应，得到相应的中间体式Ⅱ化合物；

所述N取代邻氟苯胺选自邻氟乙酰苯胺、邻氟苯胺、邻氟硝基苯、Boc-邻氟苯胺或邻氟丙酰苯胺；

上述式Ⅱ中，R₁选自乙酰基、丙酰基、H或Boc基；所述X为2-卤代丙酰卤中对应的卤素；

B、在缩酮催化剂的作用下，将式Ⅱ化合物与羰基保护试剂进行缩酮反应得到缩酮物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅲ化合物中的R选自甲基、乙基或NPG；

C、在酸性催化剂存在下，加热条件下，使缩酮物式Ⅲ化合物进行重排反应得到相应的式Ⅳ化合物；

D、在酸性或碱性条件下，使式Ⅳ化合物进行水解反应，得到式Ⅴ化合物；

E、在重氮化催化剂和相转移催化剂的作用下，在酸存在的条件下将式Ⅴ化合物、苯与亚硝酸盐混合进行重氮化反应，重氮化反应结束后，进行水解反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物氟比洛芬；

2.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤A中所述卤代丙酰卤选自2-氯代丙酰氯、2-溴代丙酰溴、2-溴代丙酰氯或2-氯代丙酰溴。

3.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤A中所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼乙腈和三氟化硼乙醚中的一种或几种；优选所述酰基化反应的温度为50℃～60℃。

4.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤B中所述羰基保护试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、新戊二醇或乙二醇。

5.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩酮催化剂选自对甲苯磺酸或一水对甲苯磺酸。

6.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤E中所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇200和聚乙二醇400中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤E中所述重氮化催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述酸选自醋酸、三氟醋酸、三氯乙酸、氢溴酸和盐酸中的一种或几种；优选所述重氮化反应的温度为20℃～80℃。

8.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤C中所述酸性催化剂选自溴化锌、氯化锌、氯化铁和蒙脱土中的一种或几种，所述重排反应在甲苯溶剂中进行，且所述重排反应的温度为100～110℃。

9.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤D中所述酸性条件具体为在盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种存在下；所述碱性条件具体为在Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH和KOH中的一种或几种存在下。

10.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，该方法具体为：

A、在路易斯酸的作用下，将邻氟乙酰苯胺和2-氯代丙酰氯在非水溶性有机溶剂中回流条件下进行酰基化反应，反应结束后，加入盐酸溶液进行搅拌，静置分层，收集的有机相进行蒸馏除去溶剂，得到相应的中间体式Ⅱ-1化合物；

B、在缩酮催化剂对甲苯磺酸或一水对甲苯磺酸的作用下，将式Ⅱ化合物与原甲酸三甲酯在醇溶剂中在50-60℃的条件下进行缩酮反应，反应结束后，加入非水溶性有机溶剂和水进行搅拌后，静置分层，收集的有机层进行蒸馏除去溶剂，得到缩酮物式Ⅲ-1化合物；

上述式Ⅲ化合物中的R选自甲基、乙基或NPG；

C、在酸性催化剂存在下，使缩酮物式Ⅲ-1化合物在甲苯溶剂中并控制温度在100～110℃的条件下进行重排反应，再加入水进行搅拌后，静置分层，收集的有机层进行蒸馏除去溶剂，得到相应的式Ⅳ-1化合物；

D、在浓盐酸存在的条件下，使式Ⅳ化合物在醇和水的混合溶剂中并控制温度在70～80℃的条件下进行水解反应，反应结束后，加入碱性试剂调反应液的pH值为7～8，蒸馏除去醇溶剂，再加入非水溶性溶剂进行搅拌后，静置分层，收集的有机相进行蒸馏除去溶剂，得到式Ⅴ-1化合物；

E、在重氮化催化剂和相转移催化剂的作用下，将式Ⅴ-1化合物、苯与亚硝酸盐混合，加热升温到50～60℃后，再加入醋酸，保温进行重氮化反应，反应结束后，加盐酸进行水解反应，再加入非水溶性溶剂进行搅拌后，静置分层，收集有机相，除去溶剂，得到相应的产物式Ⅰ化合物氟比洛芬。