[发明专利]7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，以对三氟甲基苯乙胺原料与TFAA经过氨基保护，关环，水解，溴代，脱溴插烯，脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代得到5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺。本发明为7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成提供了新的合成路线，本发明以对三氟甲基苯乙胺为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。

背景技术

7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺是关揵的医药中间体。位于5位的氨基作为药效基团，在药物设计中可以改善药物候选分子的pH值，增加生物膜透过性。也可以通过酰胺化作用与各类分子进行连接，增强适用性。三氟甲基作为含氟取代基团的一种也具有很多优良特性。7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺在药物设计中有广泛的应用。因此Voight E A等人开发了苯并二氢吡喃脲类衍生物抑制了Transient receptor potential vanilloid-1（TRPV-1），通过抑制钙离子内流减少在不同炎症模型中的热痛觉增敏和减弱急性热伤害性感受。避免了TRPV1激动剂的副作用。其中7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺作为结构中的核心基团表现出良好的拮抗活性（Journal of medicinal chemistry, 2014, 57(17): 7412-7424）。2013年Subasinghe N L等人开发了新型的（1-环己基氮杂环丁烷-3-基）-酰基甘氨酰胺衍生物，用来拮抗C-C 趋化因子受体（CCR2），治疗多种与CCR2 相关的炎症介导的疾病，例如多发性硬化、动脉粥样硬化和哮喘等。其中芳基酰胺位置上7-三氟甲基异喹啉的替换对提升化合物选择性和抑制活性起明显作用。（Bioorganic medicinalchemistry letters, 2013, 23(4): 1063-1069）正因为7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺作为优良的医药中间体，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。合成7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺，以此作为修饰基团去改善原有先导化合物的性质，从而得到高效的药物候选分子的研发工作具有重要的意义。

现阶段还未有7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，因此，有必要开发7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，包括以下步骤：

第一步：2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺的合成

以对三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺；

第二步：2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以浓硫酸和醋酸的混合溶液作为反应溶剂，以第一步合成的2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

第三步：7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成

2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在乙醇和碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，得到7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；

第四步：7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成