[发明专利]一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。本发明提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种。本发明提供的固体分散体能提高活性成分APG‑115的溶出度，本发明部分固体分散体的APG‑115的溶出度可以达到90%以上，并且具有良好的稳定性，能改善药物在胃肠液中的溶解、溶出度从而提高口服生物利用度。本发明的固体分散体在动物犬种属体内表现了高血浆暴露量，即较高的药峰浓度和较高的血浓曲线下面积。

技术领域

本发明涉及一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。

背景技术

MDM2是一种癌基因，对细胞生长具有调节作用。MDM2可通过与p53蛋白结合形成MDM2-p53负反馈环，发挥p53依赖活性。MDM2是p53的主要抑制剂，其通过多种机制抑制p53的功能，而这些机制都是由其之间的相互作用介导的，阻断MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂可能通过重新恢复野生型p53的肿瘤抑制功能达到治疗人类癌症的目的。

APG-115为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂，现已进行临床研究；

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发明内容

本发明提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种；

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在本发明一实施方案中，所述的载体选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物纤维素酯、pH依赖型纤维素类衍生物、非离子型水溶性纤维素醚、纤维素醚、高分子量聚环氧烷、N-乙烯基酰胺类聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物、寡糖和多糖中的一种或多种，也可选自聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物中的一种或多种，也可选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙纤维素、聚维酮和丙烯酸树脂中的一种或多种。

在本发明一实施方案中，所述的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括但不限于HPMCAS126G、HPMCAS 716G和HPMCAS 912G中的一种或多种。

在本发明一实施方案中，所述的羟丙纤维素包括但不限于HPC EXF、HPC LF、HPCJF和HPC GF中的一种或多种，也可为HPC EXF。

在本发明一实施方案中，所述的聚维酮包括但不限于PVP VA64、PVP K29/32、PVPS-630、PVP K25、PVP K-90、PVP C-15和PVP C-30中的一种或多种，也可为PVP VA64、PVPK29/32和PVP S-630中的一种或多种。

在本发明一实施方案中，所述的丙烯酸树脂包括但不限于Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit L100-55、Eudragit RLPO和Eudragit RSPO，也可为EudragitL100、Eudragit S100和Eudragit L100-55中的一种或多种。