[发明专利]1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用

说明书

本发明公开了一种1‑环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用，羧酸酯酶1抑制剂的结构通式如下：R₁和R₂分别为苯基、苄基、2‑甲基苯基、4‑甲基苯基、4‑甲基苄基和2‑萘基中的任意一种。其制hCES1A的IC₅₀达50纳摩，抑制hCES2A的IC₅₀与抑制hCES1A的IC₅₀比率可达252倍。抑制剂可以通过抑制人羧酸酯酶亚型1的活性，进而提高羧酸酯类外源性前体药物的口服生物利用度，或作为氯吡格雷的增效剂，还可有效抑制小鼠前脂肪3T3‑L1细胞系诱导的脂肪细胞脂滴的生成。本发明的羧酸酯酶1抑制剂，原料易得，成本较为低廉，合成工艺较为简单且收率较高；抑制活性高且其选择性好，极具应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶抑制剂、其制备及应用。

背景技术

羧酸酯酶1(hCES1A，EC 3.1.1.1)是在肝脏、小肠、肾、肺、睾丸、心脏、单核细胞、巨噬细胞和循环血浆中发现的丝氨酸水解酶。但是hCES1A主要分布于肝脏中，并表现出显著的组织特异性分布，hCES1A在亚细胞中定位于内质网，其C-端负责将hCES1A蛋白固定于内质网，而其活性中心位于蛋白的N-端。因此，hCES1A外泌至胞浆或胞外仍保持水解活性。hCES1A作为一种重要的肝药物代谢酶，可水解含有酯键的药物或酯类前药，例如血管转化酶抑制剂(咪达普利、地拉普利)，抗癌药(卡培他滨、伊立替康)，麻醉剂(哌替啶、可卡因)。氯吡格雷是冠心病患者常用抗血小板药物，但临床上仍4％～30％的患者常规服用氯吡格雷不能有效抑制血小板活性，将复发心脑血管事件，称之为“氯吡格雷抵抗”(clopidogrelresistance,CR)(Am J Ther 2010；17(2):210-215)。氯吡格雷作为一种羧酸酯前药，约85％的氯吡格雷被hCE1水解为非活性的代谢产物，仅有15％的前药被细胞色素P450代谢。因此，通过抑制hCES1A水解活性，减少氯吡格雷非活性代谢产物的生成，可以起到增强氯吡格雷药效的作用。近年来国内外研究表明，肥胖和II型糖尿病患者脂肪组织中的hCES1A的活性明显提升，且其与肌肉、肝脏中胰岛素抵抗的发病机制有密切关系(Hepatology,2012；56:2188-2198；Nat Chem Biol,2014；10:113-121)。抑制脂肪细胞中的hCES1A，不仅可减少血浆游离胆固醇和脂肪酸的水平，同时还可通过调控脂类代谢并提高胰岛素的敏感度，进而缓解肥胖和2型糖尿病等代谢病的症状。此外，多数羧酸酯类、酰胺类、硫酯类、氨甲酸酯类的前体药物在胃肠道分布的羧酸酯酶水解代谢，在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的产物，降低了吸收入血的药物的浓度，影响的生物利用度。若与酯类药物共服羧酸酯酶抑制剂，可大大降低酯类药物的非活性水解代谢，从而提高生物利用度。

综上所述，安全强效的hCES1A抑制剂，一方面可用于缓解脂质异位沉积诱导的胰岛素抵抗发展至糖耐量受损，另一方面可将其与酯类药物共服，进而降低酯类药物的首过代谢或非活性水解代谢，从而提高生物利用度并改善其体内治疗效果。

因此，开发一种安全强效的hCES1A抑制剂极具现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羧酸酯酶1(hCES1A)强效抑制剂及其应用，该类化合物具有1-环己基吡唑啉酮骨架结构，其可以强效地抑制人羧酸酯酶亚型1的活性。利用该抑制剂具有良好的生物学应用前景。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂，其具有1-环己基吡唑啉酮骨架结构，结构通式如下：

其中，其中，R₁和R₂分别为苯基、苄基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲基苄基和2-萘基中的任意一种。

作为优选的技术方案：