[发明专利]一种利那洛肽的制备方法

说明书

本发明提供了一种利那洛肽的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明提供的方法包括以下步骤：提供利那洛肽线肽粗品；将所述利那洛肽线肽粗品溶解于氯化铵溶液中，采用碱性试剂将所得体系的pH值调节至7.5～9.5，得到利那洛肽线肽溶液；将所述利那洛肽线肽溶液与过氧化氢水溶液混合，向所得反应液中持续通入空气进行氧化反应，得到氧化产物体系；将所述氧化产物体系进行冷冻干燥，得到利那洛肽。本发明以过氧化氢水溶液和空气作为氧化剂，经一步氧化反应生成利那洛肽，操作简单，成本低，适合于放大生产；同时，本发明在氯化铵溶液中进行氧化反应，并控制合适的pH值，有利于保证氧化反应顺利进行，且产物纯度和收率高。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种利那洛肽的制备方法。

背景技术

利那洛肽(linaclotide)是迄今为止首个鸟苷酸环化酶激动剂(GCCA)类药物，2012年8月美国FDA批准了利那洛肽用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合症(IBS-C)。利那洛肽由14个氨基酸组成，包括3对二硫键连接的6个半胱氨酸残基，其结构序列如下：

H-Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys5-Cys6-Asn7-Pro8-Ala9-Cys10-Thr11-Gly12-Cys13-Tyr14-OH(3对二硫键为：1-6、2-10以及5-13)。

专利CN 103626849A公开了一种利那洛肽的制备方法，该方法制备得到利那洛肽线肽粗品后，通过分步氧化形成3对二硫键，操作步骤繁琐；另外该方法在氧化形成3对二硫键的过程中大量使用水合肼、碘以及醋酸，增加了生产成本，明显降低了其工艺的经济效益。专利CN 102875655A采用GSH/GSSH体系作为氧化剂，该氧化剂价格偏高，不利于规模化生产；且最终所得利那洛肽产物中杂质多，纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利那洛肽的制备方法，本发明提供的方法工艺简单，成本低，且产物纯度和收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种利那洛肽的制备方法，包括以下步骤：

提供利那洛肽线肽粗品；

将所述利那洛肽线肽粗品溶解于氯化铵溶液中，采用碱性试剂将所得体系的pH值调节至7.5～9.5，得到利那洛肽线肽溶液；

将所述利那洛肽线肽溶液与过氧化氢水溶液混合，向所得反应液中持续通入空气进行氧化反应，得到氧化产物体系；

将所述氧化产物体系进行冷冻干燥，得到利那洛肽。

优选地，所述利那洛肽线肽粗品的纯度为75～90％。

优选地，所述氯化铵溶液的浓度为0.05～0.2mol/L。

优选地，所述利那洛肽线肽粗品在氯化铵溶液中的质量浓度为0.1～0.5mg/mL。

优选地，所述碱性试剂包括氨水、氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，所述碱性试剂的浓度为0.05～1.0wt％。

优选地，所述过氧化氢水溶液中过氧化氢与利那洛肽线肽粗品中利那洛肽线肽的摩尔比为(3～6)：1。

优选地，所述过氧化氢水溶液的浓度为5～30wt％。

优选地，以扣除大气压后计，所述空气的压力为0.005～0.01MPa。

优选地，所述氧化反应的温度为18～26℃，时间为1.5～4h。

优选地，所述冷冻干燥的时间为10～40h，真空度≤20Pa。