[发明专利]6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇的合成方法，其以对三氟甲基苯乙胺为原料，与TFAA经过氨基保护、关环、水解、溴代、脱溴插烯和脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代生成5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与甲醇钠进行甲氧基化和脱甲基得到6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇。本发明合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法。

背景技术

6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇是关键医药中间体，其6位的三氟甲基作为含氟取代基团有优良特性。可以有效提高生物利用度、改善药代动力学特性。而6-三氟甲基异喹啉结构常常用作修饰基团来改善药物候选分子的特性。而5位的羟基通过酯化或者酰胺化作用能很好的与各类化合物进行连接，从而扩大其适用性。Acharya R A等人开发了一种新型氨基异恶唑啉化合物（WO2017069980 A1），作为α7-烟酰型乙酰胆碱受体激动剂，可以改善认知障碍型疾病，例如老年痴呆症、精神分裂症以及其他认知障碍疾病。其中6-三氟甲基异喹啉作为重要结构基团修饰氨基异恶唑啉化合物，2018 年 Sintim H O 等人发表了一项 4-取代氨基异喹啉的专利，专利涉及4-取代氨基异喹啉衍生物及其治疗癌症的用途。专利说明4-取代异喹啉在激酶选择性和癌症选择性上有独特作用，其中6-三氟甲基异喹啉有重要作用。有助于改善各项指标，（Bioorganic medicinalchemistry letters, 2013, 23(4):1063-1069.）。由于6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注，从6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也具有重要的意义。

现阶段还未有公开的6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成路线，目前关于6-三氟甲基异喹啉的主要合成方法是对苯甲胺在微波下通过缩合反应和硫酸关环反应生成6-（三氟甲基）异喹啉-3-醇，现有的6-三氟甲基异喹啉的合成路线中，缩合反应需要在微波条件下进行，不能较大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，避免反应试剂难得、使用微波条件、后处理麻烦、不易于放大等缺点。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，包括以下步骤：

（1）2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺的合成

以三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺；

（2）2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以步骤（1）合成的2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料，浓硫酸和醋酸的混合溶液为溶剂，发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

（3）6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成

步骤（2）合成的2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，合成6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；

（4）6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成